De-a lungul timpului, medicina a avut nevoie de adevăruri absolute în ceea ce priveşte tratamentele sau manevrele terapeutice pentru a face recomandări în ghiduri sau protocoale. Din păcate aceste adevăruri absolute nu există, dar putem exprima răspunsurile la întrebările medicale prin probabilităţi şi intervale de încredere.
de As. Univ. Dr. Vlad Negulescu, medic primar farmacologie clinică
Pentru ca rezultatele obţinute prin cercetări clinice să fie cât mai aproape de adevăr, a fost necesară dezvoltarea unei metodologii de cercetare cât mai inflexibilă - precum o lege la care nu trebuie să existe excepţii.
Trebuie respectate criterii clare fără derogări, întrucât se explorează teritorii necunoscute, iar la sfârşitul acestui drum să fim convinşi că rezultatele obţinute, pozitive sau negative, se datorează intervenţiei terapeutice şi nu şansei sau, în cazul infecţiei SARS-Cov-2, evoluţiei naturale pozitive.
Acum două zile a fost mediatizat un imens triumf al medicinei franceze privind tratamentul pandemiei care cutremură lumea de câteva luni. Impactul a fost imens, medicamentele utilizate au intrat imediat în protocoalele terapeutice atât în Statele Unite, cât şi în Europa.
Recomandarea nu este nouă, a fost făcută încă din timpul epidemiei din China, Franţa fiind ţara care a pus în practică o cercetare clinică pentru confirmare.
Rezultatele, la prima vedere au fost spectaculoase, încurajatoare, dar înainte de rezultate trebuie evaluată metodologia de cercetare pentru a avea încredere în rezultatele obţinute.
Aici apar problemele şi de aceea rezultatele trebuie privite printr-un scepticism ştiinţific.
Astfel:
- Prima regulă în cercetarea medicală este ca studiile clinice, cel puţin într-o primă fază, să fie randomizate şi dublu mascate cu grup de control. Cercetarea din Franţa are control, dar sunt deschise şi nu sunt randomizate.
- De ce avem nevoie de randomizare? Această formă de selectare aleatorie este esenţială pentru orice cercetare clinică de confirmare a eficacităţii şi siguranţei unui medicament deoarece distribuie în mod uniform pacienţii între braţele de cercetare. Orice deviere de la uniformitate induce erori care, neluate în considerare, deviază rezultatele obţinute. Studiul din Franţa este ne-randomizat, ceea ce se vede din tabelele prezentate: braţul de investigat are o vârstă medie peste cea a braţului de control (51 ani vs 37 ani), provine din spitalul în care s-a făcut cercetarea, iar controlul din alte două spitale, numărul de cazuri asimptomatice în braţul de investigat este mai mic decât în cel de control (2 cazuri vs 4 cazuri).
- De ce este nevoie de mascare? Pentru a nu induce erori subiective în selecţia pacienţilor. Dubla mascare înseamnă că nici medicul nu ştie ce administrează şi nici pacientul nu ştie ce primeşte şi este esenţială, deoarece există o tendinţă naturală a medicilor de multe ori involuntară de a selecta tocmai pacienţii care răspund cel mai bine la tratament. Studiu din Franţa este deschis, adică toată lumea ştie ce administrează şi ce primeşte.
- O altă problemă neluată în considerare este momentul intrării în studiu. El este descris ca fiind momentul testării pozitive. Dar momentul testării nu coincide cu momentul infectării. Există posibilitatea ca o parte dintre pacienţi să fie pozitivi cu mult timp înainte efectuării testului iar rezultatele anunţate a fi încurajatoare, să nu se datoreze tratamentului ci evoluţiei naturale, autolimitante a bolii (80% dintre pacienţii infectaţi cu SARS-CoV-2 au forme uşoare şi asimptomatice).
- O problemă care trebuie investigată este testarea. Confirmarea pozitivării se face prin prelevarea exudatului nazofaringian, iar din descrierea metodologiei de cercetare nu există descrisă încărcarea virală. Consider că negativarea lui nu trebuie să fie obiectivul studiului, ci tabloul clinic şi radiologic. Testarea arată prezenţa virusului la nivel nazal, dar problemele apar prin acţiunea virusului la nivel alveolar. Aş fi fost mai încrezător dacă testarea ar fi fost făcută din lavajul bronhoalveolar. Ar fi fost mai aproape de locul unde apar cu adevărat problemele.
Nu pot să nu-mi pun câteva întrebări: există vreo corelaţie directă între încărcarea virală la nivel nasofaringian şi dimensiunea tabloului clinic? Testarea negativă înseamnă cu adevărat vindecarea clinică şi radiologică?
Îmi pun aceste întrebări deoarece hidroxichloroquina pentru a fi activă trebuie să fie metabolizată iar metabolitul ei activ este cel care are acţiune terapeutică. Acţiunile antivirale a hidroxichloroquinei sunt cunoscute încă din anul 2005 când a fost administrată în epidemia de SARS-Cov-1, iar cercetările ulterioare au fost făcute în vitro, pe culturi celulare.
Cercetările pe culturile celulare au fost făcute cu administrarea metabolitului activ în concentraţiile citopatogenice necesare. Deşi rezultatele sunt mai mult de încurajatoare, există totuşi o diferenţă între vitro şi vivo. Ceea ce face să pun următoarele întrebări:
- Oare la nivel alveolar ajunge hidroxichloroquina în concentraţiile antivirale?
- Există diferenţe între concentraţiile alveolare şi cele nasofaringiene?
Pentru că dacă la nivel nazofaringian avem concentraţii mai mici, atunci negativarea testării nu are nicio relevanţă. De aceea avem nevoie de obiectivele clinico-radiologice de confirmare a vindecării.
Cu toate aceste neajunsuri metodologice, care în final pot devia rezultatele obţinute, ar trebui să privim cercetarea în sens pozitiv. Este un semnal bun chiar dacă interpretabil. Este totuşi o bază de pornire pentru viitoare studii care să respecte toate cerinţele şi rigorile cercetării ştiinţifice.
