de As. Univ. Dr. Vlad Negulescu, medic primar farmacologie clinică
Când la nivelul organismului apare o agresiune externă sau internă are loc activarea sistemului de apărare. Din punct de vedere fiziologic, sistemul imunitar este format din două structuri interconectate: imunitatea mediată umoral şi imunitatea mediată celular.
Imunitatea mediată umoral este prima linie de apărare. Nu este specializată sau supra specializată spre un anumit factor agresiv. Scopul ei este de a limita cât se poate de repede factorul agresiv, a consecinţelor acestuia, dar şi de a optimiza organismul pentru o apărare mai eficientă.
Imunitatea mediată celular are un timp de latenţă mai mare, pentru că este responsabilă de producţia de imunoglobuline care vor asigura imunitatea pe termen lung.
Într-o primă fază a agresiunii celulare, enzima numită fosfolipaza A1 de la nivelul membranei celulare agresate este eliberată şi se transformă fosfolipedele în acid arahidonic. Acidul arahidonic este substrat pentru alte două familii de enzime: ciclooxigenaza (abreviată COX) şi 5 lipooxigenaza (abreviată 5-LOX).
Majoritatea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) cunoscute acţionează asupra ciclooxigenazelor, motiv pentru care materialul de faţă se axează doar pe această cale a inflamaţiei.
Ciclooxingenaza se regăseşte in două forme: COX-1 şi COX-2. COX-1 este prezentă constant în organism şi este responsabilă de producţia de tromboxan A2 şi prostaglandine, care la rândul lor sunt responsabile de funcţionarea normală a organismului prin secreţia mucusului gastric (cu rol în protecţia epiteliului gastric), agregarea plachetară (tromboxanul A2) şi menţinerea unui flux sanguin normal la nivel renal.
Pe de altă parte COX-2 nu are aceeaşi distribuţie precum COX-1 dar este indusă să fie prezentă la locurile unde are loc inflamaţia. Deci COX-2 se exprimă doar atunci când apare inflamaţia. COX-2 este responsabilă de producţia de prostaglandine direct implicate în procesul inflamator, febră şi durere.
Mecanismul de acţiune a AINS
Dacă într-o primă etapă declanşarea inflamaţiei de către imunitatea umorală are drept scop limitarea factorilor agresivi şi daunelor cauzate de aceşti, hiperactivitatea mediatorilor inflamaţiei poate dăuna organismului, moment în care medicul terapeut intervine pentru limitarea acestei supraexpresii imunitare prin administrarea de AINS, care acţionează preponderent asupra familiei COX.
Consecinţa este scăderea nivelului de prostaglandine, reducând astfel febra, durerea, şi limitând consecinţele inflamaţiei.
Din punct de vedere al acţiunii acestora asupra COX, AINS se împart în 3 categorii:
- Inhibitori selectivi COX-1: Indometacin, Ketoprofen, Fulbriprofen şi doze scăzute de acid acetilsalicilic.
- Inhibitori neselectivi de COX: Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam.
- Inhibitori selectivi de COX-2: Meloxicam, Diclofenac şi familia de coxibi.
Această selectivitate explică diferenţele dintre produse în termeni de eficacitate şi siguranţă.
COX-1 este responsabilă de producţia de prostaglandinele E2 şi I2 - substanţe esenţiale în producţia de mucus gastric (cu rol protector al mucoasei gastrice de acţiunea agresivă a acidului clorhidric de la nivelul stomacului), dar şi în menţinerea unui flux sanguin normal la nivel gastric.
O inhibare a activităţii COX-1 de către inhibitorii selectivi de COX-1, dar şi cei neselectivi prezentaţi mai sus conduce la o scăderea producţie de mucus, a alterării circulaţiei sanguine gastrice, consecinţa fiind apariţia leziunilor la nivelul stomacului de tipul sângerărilor gastrice şi ulcerelor peptice.
O altă consecinţă a inhibării COX-1 este scăderea producţie de tromboxan A2, implicată în procesul de agregare plachetară, rezultatul fiind creşterea timpului de sângerare în caz de diverse leziuni.
Acest efect apare în special în cazul administrării de acid acetilsalicilic care inhibă ireversibil COX-1 din trombocite.
Trombocitele sunt celule care nu au nucleu (anucleate) şi din acest motiv plachetele nu-şi pot fabrica o altă COX-1, efectul menţinându-se câteva zile chiar după sistarea administrării acidului acetil-salicilic, restabilirea nivelului de COX-1 realizându-se doar prin producţia de noi trombocite de către măduva hematoformatoare.
Un alt efect al inhibitorilor neselectivi şi selectivi de COX-1 se regăseşte la nivel renal. Prostaglandinele E2 şi I2 produc vasodilataţia circuitului sanguin renal, în special a arteriolelor aferente, menţinând filtrarea glomerulară.
La persoanele sănătoase, efectul acestor două prostaglandine este minim, dar devine esenţial la pacienţii care suferă de boli renale, insuficienţă cardiacă sau vârstnici. AINS, prin blocarea prostaglandinelor, compromite acest mecanism de reglare a fluxului sanguin renal.
Zilele acestea, când ne confruntăm cu pandemia de SARS-CoV-2, în spaţiul public au apărut alerte privind agravarea stării clinice după administrarea de Ibuprofen. Aceste date sunt prezentate sub forma observaţiilor medicale directe ale personalului medical.
Este prematur să fie trase concluzii universal valabile privind contraindicarea absolută a administrării Ibuprofenului la pacienţii infectaţi cu SARS-CoV-2. Mecanismul de acţiune a Ibuprofenului este general recunoscut, reacţiile adverse ale acestuia sunt larg documentate, dar până la elucidarea acestor deteriorări clinice, golul de informaţii lasă loc de interpretări mai mult sau mai puţin hazardate.
Ibuprofenul, la dozele uzuale de administrare, din punct de vedere teoretic nu are capacitatea de a bloca sistemul imunitar în asemenea măsură încât să lase total vulnerabil organismul.
Dacă ar fi să dăm crezare acestei terori, ar însemna ca medicaţia corticosteoridă ar trebui sa genereze efecte mult mai devastatoare decât ibuprofenul - şi totuşi corticoterapia rămâne terapia de primă intenţie la pacienţii din secţiile de terapie intensivă.
Tot din punct de vedere teoretic, prin blocarea producţiei de prostaglandine, Ibuprofenul ar putea afecta fluxul sanguin renal, ceea ce ar determina o creştere şi activităţii sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Acesta este contrabalansat prin creşterea producţiei de angiotensină 1-7, care este sintetizată cu participarea enzimei de conversie 2 a angiotensinei (ACE2), recunoscută a fi calea de pătrundere intracelulară a SARS-CoV-2.
Dacă ar fi să mergem mai departe cu speculaţiile teoretice, scăderea prostaglandinelor generează creşterea activităţii sistemului renină-angiotensină-aldosteron, care la rândul lui conduce la creşterea sintezei de ACE2 pentru contracararea efectelor angiotensinei II şi astfel creşte modalitatea de infectare a celulelor cu SARS-CoV-2, generând o şi mai mare furtună de citokine, care în final deteriorează starea clinică a pacienţilor.
Totuşi, până la elucidarea şi validarea tuturor acestor mecanisme, trebuie privite cu suspiciune aceste tipuri de informaţii medicale.
