Potențiale opțiuni de tratament pentru bolile neuronilor motori și demența frontotemporală

Potențiale opțiuni de tratament pentru bolile neuronilor motori și demența frontotemporală
octombrie 27 10:04 2021 Timp citire articol: 6 minut(e)

Cercetători de la Cambridge au dezvoltat în laborator mini-creiere care le-au permis să studieze o tulburare neurologică fatală și netratabilă care provoacă paralizie și demență. Pentru prima dată oamenii de știință au reușit să crească aceste organoide pe o perioadă mai lungă, timp de aproape un an.

O formă de boală a neuronilor motorii des întâlnită, scleroza laterală amiotrofică, se manifestă adesea împreună cu demența frontotemporală (SLA/FTD) și poate afecta persoanele tinere, apărând mai ales după vârsta de 40-45 de ani. Aceste afecțiuni provoacă simptome devastatoare de deficiență musculară cu modificări de memorie, comportament și personalitate. Modelele de orgnoizi cerebrali le-a permis cercetătorilor să înțeleagă ce se întâmplă în primele etape ale SLA/FTD, cu mult înainte de apariția simptomelor, și să testeze posibile medicamente.

În general, aceste organoide adesea numite și mini-organe, sunt folosite din ce în ce mai mult pentru a crea modele de biologie și boală umană. Printre multe alte domenii de cercetare specialiștii de la Cambridge le folosesc pentru a repara ficatul deteriorat, pentru a studia infecția cu SARS-CoV-2 a plămânilor și pentru a  crea modele incipiente de sarcină.

În mod obișnuit, cercetătorii recoltează celule din pielea unui pacient și le reprogramează apoi la stadiul inițial de celule stem, un stadiu foarte timpuriu de dezvoltare în care celulele au potențialul de a se dezvolta în majoritatea tipurilor de celule. Acestea pot fi apoi dezvoltate în structuri 3D de tip cluster care imită anumite elemente ale unui organ. Deoarece multe boli sunt cauzate în parte de defecte ale ADN-ului această tehnică permite cercetătorilor să vadă cum modificările celulare, adesea asociate cu aceste mutații genetice, duc la apariția diverselor boli.

Oamenii de știință de la John van Geest Centre for Brain Repair, din cadrul universității Cambridge, au folosit celule stem derivate de la pacienții care suferă de SLA/FTD pentru a crește organoide de creier. Acestea sunt asemănătoare părților cortexului cerebral uman în etapele de dezvoltare embrionară și fetală, având arhitectură 3D și diversitate și interacțiune de tip celular.

Deși nu este prima dată când oamenii de știință cresc mini-creiere în laborator de la pacienții cu boli neurodegenerative, cele mai multe eforturi au reușit să crească organoizii doar pentru un interval de timp relativ scurt, ceea ce până acum a fost un spectru limitat pentru a studia tulburările legate de demență. În concluziile publicate pe 21 octombrie în Nature Neuroscience, echipa de la Cambridge a relatat că a reușit să crească timp de 240 de zile aceste organoide de creier derivate din celule stem conținînd cea mai comună mutație genetică pentru SLA / FTD, ceea ce nu mai fusese posibil până acum. În alte cercetări nepublicate încă echipa a reușit să crească organoide de creier și timp de 340 de zile.

„Bolile neurodegenerative sunt tulburări foarte complexe care pot afecta multe tipuri de celule în modul în care acestea interacționează la un anumit moment pe măsură ce boala progresează. Pentru a reuși să studiem boala în acele momente complexe aveam nevoie de modele mai longevive, care să reproducă compoziția acelor populații de celule ale creierului uman în care apar de obicei tulburările respective, ceea ce am reușit acum în această cercetare. Nu numai că putem vedea ce se poate întâmpla la începutul bolii, cu mult înainte ca un pacient să aibă simptome, dar putem, de asemenea, să vedem cum tulburările se schimbă în timp în fiecare celulă”, explică dr. András Lakatos, autorul principal care a condus cercetarea.

În timp ce organoidele sunt cultivate de obicei în formă de celule rotunde dr. Kornélia Szebényi, unul dintre cercetători, a generat în laborator felii de organoide derivate din culturi de celule ale pacientului. Această tehnică a făcut ca majoritatea celulelor din model să primească substanțele nutritive necesare pentru a le menține în viață.

„Atunci când celulele sunt grupate în sfere mai mari, este posibil ca celulele de la bază să nu primească o nutriție suficientă, ceea ce poate explica de ce în încercările anterioare a fost dificil să creștem pe termen lung organoide din celulele pacienților”, spune dr. Szebényi.

Folosind această abordare, specialiștii au putut observat modificările apărute în celulele organoide într-un stadiu de viață foarte incipient, inclusiv stresul celular, deteriorarea ADN-ului și modificările de transcriere a ADN-ului în proteine. Aceste modificări au afectat celulele nervoase și celulele astroglia din creier, care orchestrează mișcările musculare și abilitățile mentale.

„Deși aceste tulburări preliminare au fost subtile am fost surprinși de cât de timpuriu au apărut în modelul de SLA/FTD uman creat de noi. Acest fapt precum și observațiile din alte studii recente sugerează că daunele ar putea începe să se acumuleze de îndată ce ne naștem. Vom avea nevoie de mai multe cercetări pentru a înțelege dacă chiar așa stau lucrurile sau dacă acest lucru a apărut la organoidele noastre din cauza condițiilor artificiale din preparat”, spune dr. Lakatos.

Organoidele sunt utile pentru înțelegerea dezvoltării bolii și în același timp s-ar putea dovedi și un instrument performant în testarea potențialelor medicamente, permițând specialiștilor să observe care dintre acestea ar putea preveni sau încetini progresia bolii. Acesta este un avantaj crucial al organoizilor, deoarece, de multe ori, modelele animale nu prezintă schimbările tipice relevante pentru boală și ar fi imposibilă prelevarea unor probe din creierul uman pentru cercetare.

Echipa a arătat că medicamentul GSK2606414 a fost eficient în ameliorarea problemelor celulare comune SLA/FTD, inclusiv în acumularea proteinelor toxice, stresul celular și pierderea celulelor nervoase, blocând astfel una dintre căile care contribuie la boală. Substanțe similare mai potrivite ca medicament și aprobate pentru uz uman sunt testate în prezent în studii clinice pentru tratarea bolilor neurodegenerative.

„Simulând unele dintre mecanismele care duc la deteriorarea ADN-ului în celulele nervoase și arătând modul în care acestea pot crea diverse disfuncții celulare, am putea să identificăm și alte potențiale ținte de medicamente”, spune și Gabriel Balmuș de la Institutul de Cercetare a Demenței, autor colaborator la acest studiu.

„În prezent, nu avem opțiuni foarte eficiente pentru tratarea SLA/FTD și, deși mai e mult de lucru la descoperire noastră, avem speranța că ar putea fi posibil să prevenim, în timp, sau să încetinim procesul bolii. De asemenea, ar putea fi posibil ca în viitor să luăm celule de piele de la pacienți, să le reprogramăm să crească propriul lor mini-creier și să testăm apoi care combinație unică de medicamente se potrivește cel mai bine bolii”, mai spune dr. Lakatos.

scrie un comentariu

0 Comentarii

Adaugă un comentariu