Un studiu dezvăluie noi detalii despre o clasă recent identificată de tulburări de neurodezvoltare

Un studiu dezvăluie noi detalii despre o clasă recent identificată de tulburări de neurodezvoltare

Cercetări recente oferă noi detalii despre o clasă de tulburări de neurodezvoltare recent identificată, numită sindroame Argonaute.

Sindroamele Argonaute sunt tulburări rare de neurodezvoltare caracterizate prin dezvoltare motorie întârziată, convulsii, probleme de vorbire şi de înţelegere şi tulburări cognitive.

Acest grup de afecţiuni rare sunt asociate cu modificări care cauzează boala în genele Argonaute, în special Argonaute1 (AGO1) şi Argonaute2 (AGO2)[1].

Un studiu, publicat recent în revista Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS aduce noi informaţii care ar putea contribui la dezvoltarea unui tratament pentru o clasă de tulburări de neurodezvoltare şi de spectru autist.

„Descoperirile noastre i-ar putea ajuta pe cercetătorii clinicieni care studiază sindroamele Argonaute în celulele umane să testeze mecanisme biologice similare", a declarat într-un comunicat Victor Ambros, titularul catedrei de Ştiinţe Naturale şi profesor de medicină moleculară de la facultatea de medicină a universităţii din Massachusetts (UMass Chan).

O figură centrală în cercetarea biologiei acidului ribonucleic (ARN), Ambros a fost primul care a identificat şi caracterizat un microARN (miARN) cunoscut, o clasă de ARN-uri necodificatoare care joacă un rol important în modularea sau reglarea expresiei genice, mai exact în procesul prin care genele sunt reduse la tăcere sau oprite.

În prezent, descoperirea miARN este recunoscută ca fiind un pas de pionierat pentru a înţelege cum multe molecule de ARN joacă un rol esenţial în reglarea complexă a genelor.

„O mare parte din biologia de bază este împărtăşită între organisme. Puterea modelului C. elegans (nematode/viermi mici) constă în faptul că putem învăţa ceva nou despre biologia de bază care poate fi apoi aplicat direct la oameni şi la bolile umane. Munca noastră descoperă noi aspecte potenţiale ale funcţiei familiei de proteine Argonaute la om, care apoi pot ajuta la ghidarea cercetărilor pentru dezvoltarea de tratamente pentru boli", notează cercetătorul american.

În acest nou studiu, Ambros şi colegii săi arată că un complex de reducere la tăcere a ARN-ului este perturbat în mod generalizat de modificările unui singur aminoacid, găsite în mutaţiile asociate cu sindroamele Argonaute recent identificate.

Aceste mutaţii genetice, studiate în modelul C. elegans, cauzează o perturbare la nivelul întregului organism a nivelurilor de miARN şi a traducerii ARN-ului mesager, având un impact asupra a sute de gene diferite, dintre care unele sunt asociate cu tulburări de neurodezvoltare.

Familia de proteine Argonaute este formată din patru proteine la om, AGO1, AGO2, AGO3 şi AGO4.

Descoperite pentru prima dată pentru funcţia lor conservată la nivel evolutiv în celulele stem şi modele de cercetare, aceste proteine joacă un rol central în procesul de reducere la tăcere a ARN-ului.

Identificată la C. elegans, viermii microscopici pe care oamenii de ştiinţă îi folosesc pentru a studia procesele biologice de bază, precum şi la oameni şi la toate animalele, familia de proteine Argonaute are aceeaşi funcţie - inhibarea expresiei genelor.

Proteinele Argonaute sunt partea activă a complexului de reducere la tăcere indusă de ARN (RISC), care degradează sau clivează şirurile de ARN mesager (ARNm) sau inhibă traducerea lor în proteine care, altfel, ar duce la producerea de proteine.

Proteina Argonaută ţinteşte şirurile complementare şi reduce producţia de proteine prin limitarea cantităţii de ARNm sau a eficienţei de traducere a acestora care se găseşte în celulă.

O moleculă biologică complexă, proteinele Argonaute au fost asociate cu anumite tipuri de cancer, cu infertilitatea masculină şi cu tulburări de dezvoltare neuronală.

În 2021, o echipă de cercetători condusă de Amélie Piton, profesor asociat de genetică şi fiziopatologie în domeniul tulburărilor de neurodezvoltare la Institutul de Genetică, Biologie Moleculară şi Celulară din Strasbourg, Franţa,  a descris primul sindrom legat de Argonaute la om, cauzat de o mutaţie în gena AGO1.

O altă echipă condusă de dr. Davor Lessel, şeful Institutului de Genetică Umană de la Spitalul Universitar din Salzburg, şi Hans-Jürgen Kreienkamp, profesor de genetică umană la Universitatea din Hamburg, a descoperit în 2020 un sindrom legat de AGO2, cunoscut şi sub numele de sindromul Lessel-Kreienkamp sau sindromul Leskres.

Sindroamele Argonaute sunt extrem de rare. Până în prezent, doar 85 de cazuri au fost descoperite la om.

Aceste sindroame sunt caracterizate de o serie de simptome la nivel intelectual şi fizic, inclusiv probleme de vorbire şi de înţelegere a limbajului, dezvoltare motorie întârziată, convulsii frecvente şi tulburări cognitive. Mulţi pacienţi prezintă patologii asemănătoare spectrului autist.

Folosind C. elegans şi editarea genomului mediată de CRISPR/Cas 9, cercetătorii au verificat patru mutaţii AGO1 umane prin introducerea aceloraşi mutaţii în omologul AGO1 al viermilor. Rezultatele au arătat că mutaţiile care modifică funcţia genei AGO1 prezintă efecte mai puternice decât mutaţiile care o dezactivează complet.

Potrivit echipei de cercetare, aceste rezultate sugerează că proteina mutantă concurează sau interferează cu funcţiile celorlalte proteine Argonaute sănătoase, cum ar fi AGO2.

„Această disparitate apare, credem noi, deoarece în absenţa completă a AGO1, celelalte proteine Argonaute, cum ar fi AGO2, intervin şi îi iau locul. Totul continuă să funcţioneze normal", notează autorii.

„Dar în cazul acestor modificări ale unui singur aminoacid, proteina AGO1 produsă este aberantă şi împiedică cumva procesul de reducere la tăcere a ARN-ului, cel mai probabil prin sechestrarea componentelor funcţionale ale complexului de reducere la tăcere a microARN-ului", explică ei.

Rezultatul este o cascadă de perturbări ale expresiei genetice globale care are un impact asupra nivelurilor de miARN şi a traducerii ARN-ului mesager în tot organismul.

Multe dintre genele afectate, potrivit autorilor, au fost legate de tulburările de neurodezvoltare la om.

Cercetări viitoare vor trebui să identifice şi să clarifice modul în care aceste mutaţii determină complexul de reducere la tăcere a microARN-ului să nu funcţioneze corect.

[1] Prof. Amelie Piton a descris sindromul legat de AGO1 în 2021. Prof. Davor Lessel şi prof. Hans-Jürgen Kreienkamp au descoperit sindromul legat de AGO2 şi l-au descris pentru prima dată în noiembrie 2020. Acesta din urmă a fost denumit „sindromul Lessel-Kreienkamp" la începutul anului 2021 (OMIM).

viewscnt