Creierul seamănă cu o reţea de drumuri. La fel ca drumurile de ţară, conexiunile mici leagă celulele nervoase vecine, în timp ce, la fel ca autostrăzile, fasciculele nervoase groase leagă diferite regiuni ale creierului. Aceste fascicule nervoase groase, foarte utilizate, care, de exemplu, conectează emisfera cerebrală stângă şi cea dreaptă sau partea din faţă şi cea din spate a creierului, nu au fost investigate experimental până în prezent.
Echipa de cercetare de la Institutul de Biotehnologie Moleculară (IMBA) al Academiei Austriece de Ştiinţe, condusă de Jürgen Knoblich în colaborare cu Gregor Kasprian şi colaboratori de la Universitatea de Medicină din Viena, a reuşit acum să dezvolte un model organoid al acestor fascicule nervoase.
Echipa şi-a descris reuşita într-un articol publicat marţi în revista Cell Stem Cell.
Pentru a modela fasciculele nervoase cu rază lungă de acţiune, foarte utilizate, echipa de cercetători s-a folosit de cunoştinţele unei tulburări rare de neurodezvoltare, în care conexiunea dintre emisfera cerebrală stângă şi cea dreaptă nu se dezvoltă.
Corpul calos, puntea dintre partea stângă şi cea dreaptă a creierului, este o autostradă de informaţii deosebit de intens utilizată. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, această conexiune nu se formează în timpul dezvoltării. Acest lucru poate fi detectat înainte de naştere, prin ecografie în jurul celei de-a 18-a săptămâni de sarcină.
„În astfel de cazuri, imagistica prin rezonanţă magnetică (RMN) fetală poate fi utilizată pentru a obţine o imagine precisă a creierului fetal, precum şi a corpului calos lipsă şi a neregulilor structurale asociate”, spune neuroradiologul şi coautorul cercetării, Gregor Kasprian.
În aproximativ 10% din cazuri, mutaţiile unei gene numite ARID1B sunt responsabile pentru acest defect.
„Din punct de vedere clinic, a fost bine descris faptul că mutaţiile în ARID1B sunt asociate cu lipsa corpului calos. Până acum, însă, nu se ştia nimic despre mecanismele moleculare care joacă un rol în acest defect", explică Catarina Martins-Costa, primul autor al studiului.
Folosind ca material de plecare celule sanguine de la doi pacienţi cu mutaţii ARID1B, cercetătorii au produs celule stem, din care au dezvoltat organoizi cerebrali tridimensionali.
În mod unic, aceşti organoizi cerebrali sunt şi ele purtătoare ale mutaţiei din gena ARID1B, ceea ce le-a permis cercetătorilor să studieze modul în care această mutaţie afectează dezvoltarea proiecţiilor nervoase cu rază lungă de acţiune - un model pentru autostrăzile creierului.
„Organoizii ne permit să urmărim toate etapele dezvoltării neuronale şi să le investigăm direct în ţesuturile umane”, explică Jürgen Knoblich.
Pentru a modela conexiunea dintre două emisfere cerebrale, echipa de cercetare a colaborat cu cercetători de la Universitatea din Tokyo.
Aceştia au plasat două organoizi cerebrali într-o matriţă imprimată 3D, în care organoizii au fost conectaţi printr-un microcanal.
Cercetătorii au observat modul în care cei doi organoizi s-au conectat prin proiecţiile neuronale, numite şi axoni.
Foto: Imagine microscopică a axonilor cu rază lungă de acţiune care conectează doi organoizi cerebrali. Imaginea mărită arată marcarea prin fluorescenţă a axonilor individuali. Credit: Catarina Martins-Costa/IMBA, mai 2024
Într-adevăr, mutaţiile ARID1B au afectat foarte mult conectivitatea.
„Organoizii sănătoşi dezvoltă un fascicul organizat de axoni, respectiv mai mulţi axoni care se conectează cu celălalt organoid. Organoizii care conţin mutaţia ARID1B dezvoltă, de asemenea, aceste mănunchiuri de axoni, însă numărul celora care se conectează este mult mai mic", a explicat Nina Corsini, coautor al studiului.
Investigaţii suplimentare au arătat că expresia genelor este modificată în neuronii cu mutaţie ARID1B, adaugă Martins-Costa.
„Am văzut că grupurile de gene responsabile de maturarea neuronală şi de generarea axonilor erau mai puţin exprimate, ceea ce explică de ce neuronii mutanţi nu sunt capabili să producă axoni cu rază lungă de acţiune pentru corpul calos”, a explicat cercetătorul.
Organoizii cerebrali care conţin o mutaţie ARID1B sunt, prin urmare, primul model cu ajutorul căruia pot fi studiate în detaliu aceste conexiuni neuronale importante ale creierului uman. Această evoluţie este, de asemenea, foarte relevantă pentru cercetarea clinică, au subliniat autorii.
„Sistemul nostru oferă o tehnologie inovatoare, care poate fi folosită acum pentru a testa terapiile genice pentru pacienţii cu mutaţii ARID1B. De fapt, colaborăm deja cu organizaţia de pacienţi (The Foundation for ARID1B Research) pentru a testa o terapie genică înainte ca aceasta să intre în clinică”, a mai menţionat cercetătorul.
