Oamenii de ştiinţă au creat un nou model pentru a studia modul în care genele de risc contribuie la boala Alzheimer, într-un mod mult mai realistic decât permiteau modelele anterioare.
În creierele sănătoase, celulele imunitare numite microglii patrulează în caz de daune, eliminând resturile şi proteinele dăunătoare.
Însă, în prezenţa proteinei APOE4 - cel mai important factor de risc genetic pentru boala Alzheimer - aceleaşi celule provoacă inflamaţii dăunătoare şi aglomerări de proteine pliate greşit, conform unui nou studiu realizat de oamenii de ştiinţă de la Institutul Gladstone.
Echipa a creat un nou model de cercetare pentru studierea bolii Alzheimer care a implicat transplantul de neuroni umani ce produc proteina APOE4 în creierul şoarecilor.
Atunci când au eliminat microglia din creierele acestora, au descoperit că proteina APOE4 nu mai declanşa la fel de multe depozite de amiloid sau tau - două tipuri de proteine pliate greşit care sunt semne distinctive ale bolii Alzheimer.
„Studiul subliniază importanţa microgliei, în tandem cu APOE4 produsă de neuronii umani, în boala Alzheimer”, spune într-un comunicat cercetătorul principal, dr. Yadong Huang,, care a supravegheat noul studiu, publicat luni, în revista Cell Stem Cell.
„Descoperirile noastre sugerează că medicamentele care reduc microglia pot fi în cele din urmă utile în tratarea bolii”, a adăugat el.
Prin transplantul de neuroni umani în creiere de şoarece, oamenii de ştiinţă de la Institutele Gladstone - dr. Yadong Huang (stânga) şi Antara Rao (dreapta) - au descoperit interacţiunile cauzatoare de boală dintre proteina APOE4 şi celulele imunitare numite microglia. Credit: Michael Short/Institutele Gladstone, 4 noiembrie 2024
Un model asemănător celui uman
Există trei forme majore ale proteinei APOE la om. În comparaţie cu cea mai comună versiune a proteinei - APOE3 - proteina APOE4 creşte riscul, iar APOE2 scade riscul pentru boala Alzheimer.
Aproximativ unul din patru americani are cel puţin o copie a genei APOE4, iar aproximativ 3% au două copii, ceea ce face ca aceste persoane să fie deosebit de sensibile la boală.
„Persoanele cu două copii ale genei APOE4 au un risc de 12 ori mai mare de a dezvolta boala Alzheimer decât cele cu APOE3”, spune dr. Huang, care este, de asemenea, director al Centrului pentru avansare translaţională de la Gladstone şi profesor la departamentele de neurologie şi patologie de la UC San Francisco (Universitatea California).
Pentru a studia interacţiunea complexă dintre variantele APOE şi celulele creierului, laboratorul Gladstone s-a bazat mult timp pe modele de şoareci, la fel ca multe alte grupuri de cercetare.
Cu toate acestea, imitarea creierului uman într-un şoarece este dificilă; adăugarea de gene umane pentru APOE4 la şoareci, aşa cum se face adesea, nu surprinde pe deplin modul în care celulele creierului uman se comportă în boala Alzheimer.
În noul studiu, echipa a dezvoltat un model de şoarece „chimeric” care nu numai că poartă gene APOE umane, dar conţine şi neuroni umani care sunt transplantaţi în creier. În mod important, neuronii sunt transplantaţi după maturizarea creierului, permiţând cercetătorilor să imite boala Alzheimer cu debut tardiv.
Încercările anterioare de a stabili un model de şoarece care să exprime caracteristicile bolii Alzheimer cu debut tardiv au eşuat atunci când au folosit doar proteina APOE4, fără neuronii umani transplantaţi.
„Crearea acestui model de şoarece ne-a oferit o modalitate mult mai realistă de a studia modul în care neuronii umani purtători ai genei APOE4 contribuie la boala Alzheimer în creierele vii ale adulţilor în vârstă”, spune Antara Rao, o studentă absolventă în laboratorul dr. Huang care a condus experimentele pentru noul studiu.
Echipa ştia deja că APOE4 conduce la niveluri mai ridicate decât cele obişnuite de plăci amiloide şi încurcături tau în creierul uman. În noul model de şoarece chimeric, cercetătorii au confirmat că prezenţa neuronilor APOE4 umani conduce la niveluri ridicate de depozite atât de amiloid, cât şi de tau, pe măsură ce şoarecii îmbătrânesc.
Ei au arătat, de asemenea, că neuronii umani APOE3 conduc la niveluri moderate de agregate, iar neuronii umani lipsiţi de gena APOE au dus la mai puţine agregate tau şi depozite amiloide dispersate, mai degrabă decât la agregate dense şi dăunătoare.
„Se pare că un model mai precis al bolii Alzheimer cu debut tardiv necesită neuroni umani, mai degrabă decât neuroni de şoarece, care produc APOE4 în creierul de şoarece”, explică dr. Huang.
Efectul protector al reducerii microgliei
Grupul descoperise anterior că neuronii de şoarece care produc APOE4 uman eliberează semnale moleculare care activează microglia. De data aceasta, ei au folosit noul model de şoarece pentru a cerceta mai în detaliu legătura dintre microglia şi neuronii umani care produc APOE4.
Cercetătorii au folosit un medicament pentru a elimina selectiv microglia din creierul şoarecilor chimerici. La şoarecii cu neuroni umani APOE4, au constatat că nivelurile agregatelor amiloid şi tau au fost reduse semnificativ, ceea ce indică faptul că APOE4 şi microglia lucrează împreună pentru a determina principalele atribute ale bolii Alzheimer.
Echipa a apelat apoi la secvenţierea ARN unicelulară - o tehnică puternică de studiere a activităţii genelor în celule individuale - pentru a determina ce gene au fost activate în microglia fiecărui model de şoarece.
Ei au constatat că, în prezenţa neuronilor umani care conţin APOE4 şi APOE3, nivelurile de molecule inflamatorii din microglia au crescut.
Microglia cu cele mai inflamatorii semnături moleculare a reprezentat 30% din toate microgliile la şoarecii cu neuroni umani APOE4, 20% din toate microgliile la şoarecii cu neuroni umani APOE3 şi doar 8% din toate microgliile la şoarecii care aveau neuroni umani lipsiţi de gena APOE.
„Împreună, aceste rezultate sugerează că microglia este activată de APOE4 produsă de neuronii umani şi, la rândul său, poate contribui la formarea agregatelor de proteine cu defecte de pliere pe care le vedem în Alzheimer”, explică Rao.
O cale către noi tratamente
Descoperirile oferă cercetătorilor noi căi de înţelegere a modului în care microglia se dereglează în boala Alzheimer, trecând de la starea de protecţie normală la o stare nocivă în prezenţa APOE4 produsă de neuronii umani.
Studiul sugerează, de asemenea, că medicamentele care pot reduce nivelurile de APOE4 în neuroni sau care vizează microglia - fie prin reducerea numărului de microglii, fie prin reducerea nivelului lor de activitate inflamatorie - ar putea fi o strategie promiţătoare pentru încetinirea sau prevenirea progresiei bolii Alzheimer la persoanele cu gena APOE4.
Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a arăta dacă aceste strategii potenţiale ar fi eficiente la om, care ar fi efectele secundare ale ţintirii APOE4 neuronale sau a microgliei şi care ar fi intervalul de timp în care funcţionează mai bine un astfel de tratament.
Cercetătorii speră, de asemenea, să utilizeze noul lor şoarece chimeric pentru a studia rolurile altor tipuri de celule în boala Alzheimer.
„Noul nostru model de şoarece, împreună cu aceste rezultate iniţiale, oferă o cale de cercetare pentru a înţelege mai bine boala Alzheimer, în special în contextul APOE4, şi pentru a dezvolta noi medicamente care ar putea să o trateze”, a concluzionat dr. Huang.
