Sistemul imunitar uman ştie cum să facă diferenţa între chimia propriului nostru organism şi cea a unui agent patogen invadator. Atunci când funcţionează defectuos însă, corpul nostru poate deveni gazda unui război intern intens care poate duce la boli autoimune, atunci când celulele imune din corp ne atacă organismul.
Oamenii de ştiinţă sunt dornici să înţeleagă acest lucru mai în detaliu, iar un „comutator" recent identificat, care dezactivează un senzor de ADN străin, ar putea oferi informaţii importante.
O parte esenţială a acestei descoperiri, făcută de o echipă de la Institutul Federal Elveţian de Tehnologie din Lausanne, este o enzimă numită sintetază GMP-AMP ciclică (cGAS).
Această proteină are sarcina de a identifica virusurile care se infiltrează în organism. Ea se leagă de orice ADN străin care pluteşte fără a fi locul său în citoplasma celulei şi declanşează o reacţie care alertează organismul cu privire la un invadator.
Se cunoaşte deja faptul că cGAS trebuie să fie bine reglată pentru a fi ţinută sub control, în special odată ce intră în nucleul celulei.
Noul studiu a identificatun comutator biologic care marchează enzima pentru a fi eliminată în locurile în care nu este necesar un răspuns imunitar.
Ilustraţie cGAS. cGAS cu ubiquitină. (Xu et al., Nature, 2024)
„Împreună cu interacţiunile definite anterior cu nucleozomii, rezultatele noastre oferă un model structural complet al reglării nucleare a cGAS", scriu cercetătorii în lucrarea publicată.
Oamenii de ştiinţă au stabilit că, pe măsură ce celulele se divid pentru a creşte, învelişul nuclear se dizolvă, oferind cGAS acces uşor la ADN-ul grupat în interiorul acestuia. Acolo, acesta se leagă de unităţile de împachetare a ADN-ului, numite nucleozomi, şi este acoperit de o proteină, numită BAF, aşteptând momentul în care ar putea fi necesar.
În acest studiu, prin intermediul unei analize detaliate a celulelor cultivate în laborator, echipa a identificat un complex proteic numit CRL5-SPSB3. Acesta adaugă o substanţă chimică numită ubiquitină la cGAS pentru a o marca ca fiind de unică folosinţă.
Acesta este comutatorul cheie care ucide cGAS atunci când acesta nu este necesar - când nu există nicio ameninţare din partea ADN-ului străin.
În esenţă, acesta opreşte enzima să atace celulele sănătoase, scoţând-o uşor din peisaj pe măsură ce aceste celule cresc.
O parte a semnalizării care controlează răspunsul sistemului imunitar se numeşte calea interferonului (IFN), iar studiul arată cum, atât cGAS, cât şi CRL5-SPSB3, care sunt responsabile de declanşarea comutatorului într-un fel sau altul, sunt implicate în IFN.
„Rezultatele demonstrează că nivelurile nucleare de cGAS afectează tonusul celular IFN şi dezvăluie un rol pentru CRL5-SPSB3 în imunitatea intrinsecă celulară", scriu cercetătorii.
Tulburările autoimune, cum ar fi diabetul zaharat de tip 1 şi boala inflamatorie intestinală, apar atunci când controalele sistemului imunitar nu funcţionează aşa cum ar trebui.
Noua cercetare evidenţiază unul dintre aceste controale ca fiind demn de a fi studiat în continuare.
Acum, că se ştiu mai multe despre modul în care funcţionează cGAS, cercetătorii ar putea fi capabili să dezvolte modalităţi eficiente pentru a se asigura că acesta este întotdeauna bine controlat.
„Cercetarea noastră defineşte degradarea proteinelor ca fiind un factor determinant al reglării cGAS în nucleu şi oferă informaţii structurale despre un element al cGAS care poate fi exploatat terapeutic", concluzionează cercetătorii într-un articol publicat în revista Nature.
