Artrita reumatoidă afectează aproximativ 2 milioane de persoane numai în Statele Unite. Oamenii de ştiinţă au făcut noi descoperiri în privinţa mecanismelor celulare implicate la persoanele care au artrită reumatoidă dureroasă dar nu prezintă inflamaţie. Ei au demonstrat pentru prima dată într-un studiu publicat miercuri implicarea unei proteine în creşterea neuronilor sensibili la durere.
Tratamentul pentru artrita reumatoidă a progresat mult în ultimii ani. În multe cazuri, o serie de medicamente poate acum să calmeze cu succes celulele inflamatorii care provoacă umflături şi durere atunci când se infiltrează în ţesuturile din jurul articulaţiilor.
Cu toate acestea, dintr-un motiv nu foarte bine înţeles, aproximativ 20% dintre pacienţii cu articulaţii dureroase şi vizibil umflate nu obţin în mod constant nicio ameliorare în urma mai multor runde chiar şi a celor mai puternice dintre aceste medicamente antiinflamatoare.
Intervenţiile chirurgicale menite să elimine ţesuturile inflamate au dezvăluit motivul.
„În unele cazuri, articulaţiile nu sunt de fapt inflamate", spune unul dintre autorii principali ai studiului Dana Orange, profesor asociat de investigaţie clinică în cadrul Laboratorului de neuro-oncologie moleculară de la Rockefeller, într-un comunicat publicat miercuri.
„La aceşti pacienţi, dacă apăsaţi pe articulaţie, aceasta se simte moale şi groasă la atingere, dar nu este cauzată de celulele imune infiltrate. Ei au o creştere excesivă a ţesutului, dar fără inflamaţie" spune medicul.
Atunci, de ce resimt durere?
Într-un nou articol publicat miercuri în revista Science Translational Medicine, cercetătorii de la universitatea Rockefeller avansează o posibilă explicaţie.
Aceşti pacienţi au o suită de 815 gene care activează creşterea anormală a neuronilor senzoriali în ţesuturile care amortizează articulaţiile afectate.
„Aceste 815 gene re-cablează nervii senzoriali, ceea ce explică de ce medicamentele antiinflamatoare nu funcţionează pentru a atenua durerea la aceşti pacienţi", explică medicul.
Descoperirile ar putea duce la noi tratamente pentru aceste cazuri.
Artrita reumatoidă este o boală cronică înşelătoare. Simptomele sale - rigiditate, sensibilitate, umflături, mişcare limitată şi durere - apar încet-încet la mâini, încheieturi, picioare şi alte articulaţii. Apare simetric (nu doar la o mână, ci la ambele, de exemplu) şi sporadic, cu crize neregulate. Oboseala extremă şi depresia sunt, de asemenea, frecvente.
Cele mai multe cazuri de artrită reumatoidă sunt cauzate de produse ale celulelor imune, cum ar fi citokinele, bradikininele sau prostanoizii care invadează sinovială moale, care căptuşeşte articulaţiile - unde se leagă de receptorii de durere care detectează leziunile.
Medicamentele care ţintesc mediatorii imuni au făcut ca artrita reumatoidă să fie o afecţiune mult mai tolerabilă pentru majoritatea, dar pentru cei care suferă de durere fără prezenţa inflamaţiei medicamentele nu au efect.
Medicii le prescriu adesea acestor pacienţi diferite medicamente antiinflamatoare, în încercarea de a le uşura simptomele, dar acestea se dovedesc de cele mai multe ori inutiler.
Ca urmare, „supunem unii pacienţi la o mulţime de medicamente care provoacă imunosupresie şi care, cu toate acestea, au puţine şanse de a le îmbunătăţi simptomele", spune dr. Orange.
Ea şi colegii săi au căutat răspunsuri în genele exprimate în mostrele de ţesut articular provenind de la aceşti pacienţi.
Vinovaţi genetici
Cercetătorii au analizat mostre de ţesut şi chestionare auto-raportate despre durere de la 39 de pacienţi cu artrită reumatoidă care aveau dureri, dar prezentau foarte puţină inflamaţie. De asemenea, ei au dezvoltat un instrument de analiză cu ajutorul învăţării automată pe care au botezat-o modul grafic de identificare a expresiei genelor (GbGMI).
GbGMI testează toate combinaţiile posibile de gene dintr-un set de date pentru a determina setul optim de gene care se asociază împreună cu o caracteristică clinică vizată - în acest caz, durerea.
Folosind secvenţierea ARN, cercetătorii au descoperit că din cele 15.000 de gene exprimate în probele de ţesut, aproximativ 2.200 aveau o expresie crescută la cei 39 de pacienţi. Utilizând GbGMI, aceştia au identificat 815 gene care, împreună, s-au asociat cu rapoartele pacienţilor privind durerea.
„Este o problemă dificilă, deoarece avem un număr mare de gene, dar un număr limitat de pacienţi", spune un alt autor, Fei Wang, profesor de ştiinţe ale sănătăţii populaţiei şi director fondator al Institutului de inteligenţă artificială pentru sănătate digitală de la Weill Cornell Medicine.
„Abordarea grafică pe care am folosit-o a explorat în mod eficient asocierile colective dintre un set de gene şi durerea raportată de pacienţi", a explicat el.
Analiza de secvenţiere a celulelor unice a constatat că, dintre cele patru tipuri de fibroblaste din ţesutul sinovial, fibroblastele CD55+ au prezentat cea mai mare expresie a genelor asociate durerii.
Situate în mucoasa sinovială exterioară, celulele CD55+ secretă lichidul sinovial, permiţând mişcarea fără fricţiune a articulaţiei.
De asemenea, acestea au exprimată gena NTN4, care codifică o proteină numită Netrin-4. Proteinele din familia Netrin ghidează căile de creştere a axonilor şi promovează o nouă creştere vasculară.
S-a dovedit că aceste gene erau îmbogăţite în căile care sunt importante pentru creşterea axonului neuronal. Cheia senzaţiilor, neuronii senzoriali primesc şi transmit informaţii către sistemul nervos central. Axonii sunt tendoanele care se ramifică de la aceştia în ţesuturi.
„Acest lucru ne-a condus la ipoteza că, probabil, fibroblastele produc lucruri care modifică creşterea nervilor senzoriali", explică dr. Orange.
Dar ce rol juca proteina în senzaţia de durere?
Pentru a afla, cercetătorii au cultivat neuroni in vitro şi apoi i-au stropit cu Netrin-4, care a declanşat răsărirea şi ramificarea receptorilor de durere CGRP+ (o peptidă legată de gene). Este pentru prima dată când s-a demonstrat că Netrin-4 modifică creşterea neuronilor sensibili la durere, notează medicul.
Imagistica ţesutului sinovial în cazul artritei reumatoide a dezvăluit, de asemenea, o supraabundenţă de vase de sânge, care hrănesc şi îngrijesc noile celule. Aceste vase erau învelite de fibre nervoase senzoriale CGRP+ şi creşteau spre fibroblastele din căptuşeală în zonele de creştere excesivă a ţesutului (hiperplazie - o creştere benignă - necanceroasă - a unui ţesut, formată prin diviziunea celulelor, care modifică ţesutul).
Acest proces conduce probabil la ghemurile umflate pe care mulţi reumatologi şi chirurgi le-au confundat cu inflamaţia.
Medicamente mai bune
În viitor, cercetătorii îşi propun să se concentreze asupra altor produse pe care fibroblastele le-ar putea produce şi care pot afecta creşterea neuronilor sensibili la durere. De asemenea, ei vor cerceta şi alte tipuri de nervi senzoriali care ar putea fi afectaţi.
„Noi am studiat un singur tip, dar există aproximativ o duzină. Nu ştim dacă toţi nervii sunt afectaţi în mod egal. Şi nu vrem să blocăm toate senzaţiile. Nervii senzoriali sunt importanţi pentru a şti că trebuie să evitaţi anumite mişcări şi poziţia articulaţiei în spaţiu, de exemplu", precizează dr. Orange.
„Vrem să aprofundăm aceste detalii, astfel încât să sperăm că vom putea găsi alte tratamente pentru pacienţii care acuză durere deşi nu prezintă o inflamaţie foarte mare. În momentul de faţă, aceştia iau medicamente care pot costa 70.000 de dolari pe an, dar care nu au nicio şansă de a funcţiona. Trebuie să facem o treabă mai bună pentru a obţine medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit", a adăugat medicul.
Foto: În această imagine (care apare şi pe coperta din aprilie a revistei Science Translational Medicine), sinoviala anormală este străbătută de o creştere excesivă a ţesuturilor, inclusiv a vaselor de sânge (în magenta). Ţesutul sinovial ar trebui să fie subţire şi neted. Credit: Bai et al. / Universitatea Rockefeller, aprilie 2024.
