Într-un studiu de o amploare istorică, oamenii de ştiinţă americani de la Institutele Gladstone au creat o hartă complexă a modului în care funcţionează sistemul imunitar, examinând structurile moleculare detaliate care guvernează celulele T umane cu ajutorul instrumentului CRISPR de ultimă generaţie cunoscut sub numele de editare a bazelor.
Lucrarea lor, „Mutageneza de editare a bazelor cartografiază alelele funcţionale pentru a regla activitatea celulelor T umane/Base editing mutagenesis maps functional alleles to tune human T cell activity" , publicată miercuri, în revista Nature, oferă informaţii detaliate care ar putea ajuta la depăşirea limitărilor imunoterapiilor actuale şi la identificarea de noi ţinte de medicamente pentru o gamă largă de boli, inclusiv boli autoimune şi cancer.
Echipa a cercetat în profunzime ADN-ul celulelor T, identificând nucleotide specifice - unităţile de bază ale informaţiei genetice din ADN - care influenţează modul în care celulele imune răspund la stimuli.
În total, ei au analizat mai mult de 100.000 de situsuri din aproape 400 de gene găsite în celulele T umane funcţionale.
Nucleotidele servesc drept cod de bază pentru construirea proteinelor în celule, astfel încât, prin identificarea acestor unităţi specifice de ADN, oamenii de ştiinţă au acum claritate în ceea ce priveşte locaţiile exacte din cadrul proteinelor care reglează răspunsurile imune esenţiale pentru sănătate.
Rezultatele servesc ca o ţintă, marcând locurile care pot fi vizate de viitoarele medicamente de modulare a imunităţii.
„Am creat hărţi uimitor de precise şi informative ale secvenţelor de ADN şi ale situsurilor proteice care reglează răspunsurile imune umane reale", spune Alex Marson, doctor în medicină şi cercetător principal la Gladstone, care a condus cercetarea. El este şi directorul Institutului de imunologie genomică Gladstone-UCSF şi al Institutului Parker pentru imunoterapia cancerului din cadrul institutelor Gladstone.
Potrivit cercetătorului, siturile cartografiate oferă informaţii despre mutaţiile găsite la pacienţii cu tulburări imunitare.
Acest imens set de date genetice funcţionează, de asemenea, ca un fel de foaie de parcurs, explicând codul biochimic care îi va ajutape oamenii de ştiinţă să programeze viitoarele imunoterapii pentru cancer, autoimunitate, infecţii şi nu numai.
Celulele T joacă un rol central în răspunsul şi reglarea imunitară, ceea ce le face să prezinte un interes deosebit pentru oamenii de ştiinţă care caută să rezolve boli complexe precum cancerul sau tulburările imunitare.
În ultimul deceniu, laboratorul Marson a folosit tehnologia de editare genetică CRISPR pentru a studia modul în care funcţionează celulele imune de bază.
Pentru acest studiu, echipa a făcut un pas mai departe, valorificând o tehnologie mai nouă bazată pe CRISPR, cunoscută sub numele de editare a bazelor, pentru a face modificări mai bine ţintite la sute sau mii de situri ADN în gene individuale - creând o imagine mult mai nuanţată la rezoluţie înaltă.
Deoarece studiul a fost realizat folosind celule T primare provenite de la donatori de sânge uman, rezultatele au o mare relevanţă clinică, spun cercetătorii.
Acum echipa poate investiga celulele T la rezoluţia nucleotidelor, generând planuri pentru dezvoltarea de medicamente, diagnosticare şi alte activităţi ştiinţifice.
Având în vedere bazinele imense de date generate de cele peste 100.000 de situsuri de pe celulele T, genomica computaţională a devenit un element esenţial al studiului.
Echipa s-a concentrat pe măsuri importante ale funcţiei celulare pentru a crea ceea ce se speră să poată servi drept o resursă indispensabilă atât pentru imunologi, cât şi pentru dezvoltatorii de medicamente.
„Acum putem atribui funcţii unor mutaţii specifice, care până acum erau un mister", spune Carl Ward, cercetător postdoctoral la Gladstone şi coautor principal, care a condus eforturile echipei în acest domeniu
Hărţile detaliate pot fi, de asemenea, combinate cu seturi de date existente şi instrumente de inteligenţă artificială (AI) pentru a amplifica descoperirile şi a deschide noi căi de cercetare.
Noul studiu din Nature este doar începutul unui nou capitol al descoperirilor privind celulele imune, spun cercetătorii.
„Instrumentele noastre pentru rezolvarea bolilor vor deveni din ce în ce mai bune", spune Ward.
Potrivit acestuia, cercetările se apropie de un punct în care aceste hărţi pot fi folosite pentru a proiecta terapii care pot regla funcţia celulelor T pentru tratamentele împotriva cancerului sau pentru a trata bolile autoimune.
