În timp ce oamenii de ştiinţă se grăbesc să găsească noi arme în lupta împotriva cancerului, unii dintre ei analizează din nou medicamente vechi care ar putea avea un potenţial neexploatat de luptă împotriva cancerului. Un astfel de medicament este hidroxiclorochina, care s-a dovedit promiţătoare în atacarea celulelor canceroase prin perturbarea capacităţii acestora de a recicla resursele necesare pentru supravieţuire (autofagia).
Hidroxiclorochina a trecut de la un medicament relativ necunoscut împotriva malariei în urmă cu doar câţiva ani la un tratament extrem de controversat împotriva Covid-19 în timpul pandemiei. Acum, medicii au descoperit modalităţi surprinzătoare prin care acest medicament reprofilat ar putea fi răspunsul pentru tratarea cancerului.
Deşi celulele canceroase pot deveni rezistente la hidroxiclorochină, noile descoperiri deschid calea către combinaţii de tratament mai eficiente. Cercetătorii au descoperit cum să asocieze acest medicament versatil cu alte tratamente care să acopere punctele slabe pe care le poate avea hidroxiclorochina.
În ciuda eficacităţii hidroxicloroquinei de a stopa mecanismul de reciclare a resurselor, vital pentru cancer, studiile clinice au fost dezamăgitoare, celulele canceroase găsind adesea modalităţi de a depăşi efectele medicamentului. Acum, cercetătorii de la Centrul de Cancer Hollings al Universităţii Medicale din Carolina de Sud (MUSC) cred că au descoperit cheia acestei rezistenţe - şi nu este ceea ce se aşteptau.
„Am crezut că principala interacţiune dintre hidroxiclorochină şi cancer este un proces de autofagie, dar în schimb se pare că procesele care nu au legătură cu autofagia pot fi cele mai importante pentru celulele canceroase pentru a supravieţui acestei terapii”, explică într-un comunicat MUSC publicat luni, Joe Delaney, care a condus studiul publicat în revista Cell Cycle.
Autofagia este procesul de reciclare celulară. Această descoperire surprinzătoare deschide noi posibilităţi de asociere a hidroxiclorochinei cu alte medicamente care vizează aceste mecanisme de rezistenţă nou identificate, ceea ce ar putea face tratamentul mai eficient şi mai de durată.
O abordare în două direcţii pentru descoperirea rezistenţei cancerului
Pentru a înţelege modul în care celulele canceroase se sustrag hidroxiclorochinei, dr. Delaney şi echipa sa au adoptat o abordare cuprinzătoare, folosind două metode diferite de screening al întregului genom pentru a observa modul în care celulele se adaptează atunci când sunt expuse continuu la medicament.
„Ţintirea proteinelor unice poate fi extrem de eficientă pentru a trata cancerul,” notează medicul. „Cu toate acestea, cu cât tratamentul devine mai specific, cu atât este mai probabil să apară rezistenţa”.
„Prin utilizarea a două metode complet diferite, am reuşit să ne concentrăm asupra adevăraţilor actori biologici din sistem”, continuă cercetătorul.
Mai degrabă decât să se uite pur şi simplu la genele care au fost activate sau dezactivate, cercetătorii au putut vedea schimbările în cascadă care au loc pe căile celulare. Acest lucru a arătat că celulele canceroase nu îşi modificau deloc procesele de reciclare - în schimb, îşi modificau mecanismele de diviziune celulară, metabolism şi export pentru a supravieţui atacului hidroxiclorochinei.
Noi căi pentru tratamentele combinate
Aceste descoperiri pregătesc terenul pentru dezvoltarea de noi combinaţii de tratament care ar putea spori puterea hidroxiclorochinei. Prin asocierea acesteia cu medicamente care vizează diviziunea celulară, metabolismul sau căile de export pe care se bazează celulele canceroase, cercetătorii speră să împiedice dezvoltarea rezistenţei.
„Studiul nostru a identificat mecanismele potenţiale pe care va trebui să le ţintim cu un al doilea medicament pentru a preveni rezistenţa la hidroxicloroquină”, spune dr. Delaney.
În plus, echipa consideră că anumite tipuri de cancer care au deja defecte în una dintre aceste căi ar putea fi deosebit de vulnerabile la tratamentul cu hidroxiclorochină. În schimb, pacienţii fără aceste defecte ar putea fi mai potriviţi pentru alte terapii, mai puţin rezistente.
„Cu siguranţă dorim să înţelegem care pacienţi ar avea cele mai multe beneficii pentru a obţine cele mai bune rezultate din aceste studii”, conchide medicul.
Pe măsură ce căutarea de tratamente eficiente împotriva cancerului continuă, medicamentele reproiectate precum hidroxiclorochina se dovedesc a fi o cale de explorare promiţătoare. Prin dezvăluirea modurilor neaşteptate în care celulele canceroase se pot adapta, cercetătorii sunt acum mai bine echipaţi pentru a învinge acest inamic evaziv.
Rezumatul studiului
Recentul studiu a examinat modul în care celulele canceroase evoluează rezistenţa la hidroxiclorochină (HCQ), un medicament adesea utilizat pentru efectele sale anticancerigene. Cercetătorii au utilizat o abordare multi-omică pentru a obţine o imagine completă a modului în care celulele canceroase se modifică în timp odată cu expunerea la HCQ. Ei au cultivat două tipuri de celule canceroase rezistente - ovarian şi colorectal - într-un mediu de laborator şi le-au supus la HCQ pe parcursul mai multor cicluri de tratament.
Pentru analiza genetică, au secvenţiat genomul celulelor, au efectuat secvenţierea ARN la nivelul unei singure celule pentru a vedea răspunsurile celulelor individuale şi au utilizat CRISPR-Cas9, un instrument de editare a genelor, pentru a identifica genele specifice implicate în rezistenţa la HCQ. Diferite tipuri de date - cum ar fi modelele ARN şi modificările genetice - au fost combinate pentru a găsi căi cunoscute şi mai puţin cunoscutee care ajută celulele canceroase să supravieţuiască HCQ.
Rezultate cheie
Studiul a descoperit că celulele canceroase pot rezista HCQ în moduri care nu depind de autofagie, procesul pe care HCQ îl afectează de obicei. În schimb, celulele rezistente şi-au modificat genele pentru a supraregla anumite căi, cum ar fi cele implicate în producerea de energie şi gestionarea stresului celular. De asemenea, au prezentat modificări ale genelor care ajută celulele să îşi controleze cromozomii şi să se dividă. Asta înseamnă că celulele au găsit noi modalităţi de a supravieţui medicamentului fără a se baza pe calea cunoscută a autofagiei.
Limitările studiului
Studiul a utilizat în principal două tipuri de linii de celule canceroase, ceea ce înseamnă că rezultatele ar putea să nu se aplice tuturor tipurilor de cancer. De asemenea, deşi screening-ul CRISPR a oferit indicii despre gene importante, aceste constatări necesită teste suplimentare pentru a confirma dacă acestea sunt direct responsabile de rezistenţa la HCQ în cancerele din lumea reală. În cele din urmă, utilizarea celulelor cultivate în laborator poate duce uneori la rezultate diferite de ceea ce se întâmplă în corpul uman.
Concluziile studiului
Această cercetare arată că rezistenţa la HCQ în celulele canceroase nu se bazează întotdeauna pe autofagie. În schimb, celulele par să se adapteze prin utilizarea altor căi care le ajută să facă faţă stresului, să crească şi să se dividă, chiar şi în cazul expunerii la HCQ. Descoperirile sugerează că, pentru a face HCQ mai eficientă, viitoarele tratamente împotriva cancerului ar putea viza aceste căi nou descoperite. În general, studiul îi ajută pe oamenii de ştiinţă să înţeleagă mai bine rezistenţa la medicamente în cancer şi poate ghida tratamente mai eficiente cu medicamente reorientate precum HCQ.
Finanţare
Studiul a fost finanţat prin mai multe granturi ale Institutelor Naţionale pentru Sănătate (NIH), din Statele Unite, inclusiv cele dedicate cercetării cancerului, şi a primit, de asemenea, sprijin din partea Centrului de cancer Hollings şi MUSC Molecular Analytics Core. Autorii nu au raportat potenţiale conflicte de interese.
