La nivel mondial, se estimează că cel puţin 55 de milioane de persoane suferă de boala Alzheimer sau de alte demenţe, potrivit Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS). Dacă nu se fac progrese, acest număr aproape se va dubla la fiecare 20 de ani, ajungând la 78 de milioane în 2030 şi la 139 de milioane în 2050, potrivit estimărilor. Deşi în prezent nu există un tratament curativ, care să vindece maladia Alzheimer, depistarea mai devreme a bolii ar putea ajuta la luarea unor măsuri de prevenţie.
Potrivit teoriilor actuale, o caracteristică patologică cheie a maladiei Alzheimer este acumularea de plăci beta-amiloide (βA) în creier, ceea ce duce la un declin progresiv al funcţiei cognitive.
Acum, un grup extins de cercetători internaţionali a descoperit o mutaţie care afectează răspunsul sistemului imunitar la depozitele de beta-amiloid, şi probabil la procesul de neuroinflamaţie, care este un răspuns fiziologic în stadiile incipiente al bolii Alzheimer, dar dăunător dacă devine cronic pe măsură ce boala avansează.
Facultatea de medicină a Universităţii din Malaga (UMA) a identificând o mutaţie care alterează evoluţia bolii Alzheimer. Studiul coordonat de UMA sintetizează opt ani de cercetări care au reunit 100 de specialişti multidisciplinari de la 50 de instituţii.
Cercetarea, publicată recent în Journal of Alzheimer's Disease, descrie o mutaţie în gena SIRPβ1, care afectează modul în care sistemul imunitar luptă împotriva depozitelor de beta-amiloid, despre care se crede că reprezintă una din cauzele care duce la apariţia acestei patologii.
În cadrul cercetării, echipa a efectuat un studiu longitudinal folosind eşantioane epidemiologice de la peste 1.300 de pacienţi din Malaga şi Barcelona, evidenţiind rolul acestei mutaţii în declinul cognitiv al celor afectaţi.
Cu toate acestea, s-a constatat că ea nu reprezintă un factor de risc în sine pentru boala Alzheimer.
„Toate fiinţele umane au aceleaşi gene, dar există variante ale fiecăreia dintre ele care ne fac diferiţi. Aspecte exterioare de mediu diferite şi, de asemenea, fiziologii şi metabolisme diferite", explică José Luis Royo, profesor al Departamentului de Specialităţi Chirurgicale, Biochimie şi Imunologie.
Omul de ştiinţă de la UMA subliniază că o analiză a prezenţei acestei variante în gena SIRPβ1 a arătat că 30% din populaţia generală are o copie a mutaţiei şi 4% din populaţie are ambele copii afectate.
„Prin urmare, vorbim despre o variantă care este foarte prezentă în populaţia generală", spune el.
Cercetarea, la care au participat oameni de ştiinţă de la peste 50 de instituţii diferite, arată că varianta mutantă modifică structura proteinei şi modul în care aceasta alterează comportamentul celulelor imunitare ale creierului, numite microglia.
Echipa a studiat rolul său în evoluţia bolii, şi a descoperit că are un efect dublu, în funcţie de stadiul bolii.
„La început, la pacienţii cu tulburări cognitive uşoare, mutaţia creşte riscul de conversie la boala Alzheimer, deci are un efect dăunător în stadii incipiente; cu toate acestea, atunci când demenţa este stabilită ca atare, acei purtători ai mutaţiei prezintă un declin cognitiv mai lent, sugerând un efect benefic în rândul acestor pacienţi", clarifică cercetătorul de la UMA.
Ei subliniază faptul că, mutaţia afectează răspunsul sistemului imunitar la depozitele de beta-amiloid, şi probabil la procesul de neuroinflamare, care este un răspuns fiziologic în stadiile incipiente, dar dăunător dacă devine cronic pe măsură ce boala avansează.
Astfel, acest efect dublu al variantei genetice, spune autorii acestui studiu sugerează că această cale de semnalizare celulară ar trebui inhibată în stadiile incipiente ale bolii, dar ar trebui stimulată la pacienţii aflaţi în stadii mai avansate, pentru a imita chimic efectul generat de mutaţie.
Această descoperire indică o nouă ţintă terapeutică biochimică care, în viitor, ar putea fi vizată cu un medicament, spun cercetătorii.
În prezent, oamenii de ştiinţă continuă să lucreze pentru a caracteriza efectul acestei mutaţii la un nivel mai ridicat de complexitate şi au conceput un sistem pentru a căuta modificatori ai acestei căi de semnalizare celulară.
Cercetătorii identifică noi variante genetice asociate cu boala Alzheimer
Un alt studiu, publicat joi în revista Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, a aplicat secvenţierea întregului genom pentru a identifica genele specifice şi modificările genetice de interes în regiunile genetice asociate anterior cu boala Alzheimer pentru a informa viitoarele strategii de tratament şi prevenire.
Identificarea variantelor genetice şi a rolului pe care acestea îl joacă în predispunerea persoanelor la boala Alzheimer îi poate ajuta pe cercetători să înţeleagă mai bine cum să trateze această afecţiune neurodegenerativă pentru care nu există în prezent niciun tratament.
Studiul publicat joi a fost condus de două instituţii academice americane, Şcoala pentru sănătatea populaţiei, din cadrul universităţii Boston (BUSPH) şi UTHealth Houston a identificat mai multe variante genetice care ar putea influenţa riscul de îmbolnăvire de Alzheimer, ceea ce îi apropie pe cercetători de descoperirea căilor biologice pe care să le vizeze pentru un viitor tratament şi prevenire.
Acest ultim studiu a utilizat secvenţierea întregului genom şi a identificat 17 variante semnificative asociate cu boala Alzheimer în cinci regiuni genomice.
Aceste date le permit cercetătorilor să identifice gene şi variante rare şi importante, pornind de la studiile de asociere la nivelul întregului genom, care se concentrează doar pe variante şi regiuni comune.
Descoperirile subliniază valoarea datelor de secvenţiere a întregului genom pentru a obţine o perspectivă, căutată mult timp, asupra cauzelor finale şi a factorilor de risc pentru boala Alzheimer, care este a cincea cauză principală de deces în rândul persoanelor de 65 de ani şi peste în Statele Unite.
Fiind cea mai frecventă formă de demenţă, boala Alzheimer afectează în prezent peste 6 milioane de americani şi se aşteaptă ca acest număr să crească vertiginos până la aproape 13 milioane până în 2050.
„Studiile anterioare de asociere la nivelul genomului care utilizează variante comune au identificat regiuni ale genomului şi, uneori, gene, care sunt asociate cu boala Alzheimer", spune coautorul principal al studiului, dr. Anita DeStefano, profesor de biostatistică la BUSPH.
Datele de secvenţiere a întregului genom interoghează fiecare pereche de baze din genomul uman şi pot oferi mai multe informaţii despre ce modificare genetică specifică dintr-o regiune poate contribui la riscul sau protecţia împotriva bolii Alzheimer, notează el.
Pentru studiu, cercetătorii au efectuat analize de asociere cu o singură variantă şi teste de asociere cu agregare de variante rare folosind datele de secvenţiere a întregului genom din cadrul Proiectului de secvenţiere a bolii Alzheimer (ADSP), o iniţiativă genetică pe care Institutele Naţionale americane de Sănătate (NIH) au dezvoltat-o în 2012 ca parte a obiectivului Legii naţionale privind proiectul pentru tratarea şi prevenirea bolii Alzheimer.
Datele ADSP includ peste 95 de milioane de variante în rândul a 4.567 de participanţi cu sau fără această boală.
Printre cele 17 variante semnificative care au fost legate de boala Alzheimer, varianta KAT8 a fost una dintre cele mai notabile, deoarece a fost asociată cu boala atât în analiza variantelor unice, cât şi în cea a variantelor rare.
Cercetătorii au găsit, de asemenea, asocieri cu mai multe variante (mutaţii) rare TREM2.
„Utilizând secvenţierea întregului genom într-un eşantion divers, am reuşit nu numai să identificăm noi variante genetice asociate cu riscul de boală Alzheimer în regiuni genetice cunoscute, ci şi să caracterizăm dacă asocierile cunoscute şi noi sunt împărtăşite între populaţii", a explicat coliderul studiului şi autorul corespondent, dr. Chloé Sarnowski, profesor asistent în cadrul departamentului de epidemiologie de la UTHealth Houston.
ADSP include participanţi diverşi din punct de vedere etnic, iar evaluările specifice populaţiei s-au axat pe subgrupurile de origine albă/europeană, neagră/afro-americană şi hispanică/latină, precum şi pe o meta-analiză multipopulaţională.
Din punct de vedere tradiţional, populaţiile de culoare şi şi latino-americane au fost subreprezentate în studiile genetice privind boala Alzheimer, în ciuda faptului că au o prevalenţă mai mare a bolii decât alte grupuri etnice.
„Includerea participanţilor care reprezintă o ascendenţă genetică diversă şi medii diverse în ceea ce priveşte factorii sociali determinanţi ai sănătăţii este importantă pentru a înţelege întregul spectru al riscului de boală Alzheimer, deoarece atât prevalenţa bolii, cât şi frecvenţa variantelor genetice pot diferi între populaţii", spune dr. DeStefano.
Dimensiunile eşantioanelor din analizele specifice populaţiei au fost mici, astfel încât echipa a avut o capacitate limitată de a detecta asocierile, spune ea, „dar am replicat diferenţele cunoscute ale populaţiei pentru gena APOE, care este una dintre cele mai cunoscute şi mai puternice gene de risc pentru boala Alzheimer".
În studiile viitoare, cercetătorii speră să examineze variantele specifice populaţiei pe care le-au identificat în eşantioane de dimensiuni mult mai mari, precum şi să exploreze modul în care aceste variante afectează funcţionarea biologică.
În prezent, echipa lucrează la extinderea acestei cercetări în vederea utilizării secvenţierii întregului genom cu eşantioane de dimensiuni mai mari în cadrul ADSP, pentru a putea examina întreaga gamă de variante genetice, nu numai în cadrul regiunilor genetice cunoscute ale bolii Alzheimer, ci în întregul genom, spune coautorul principal, dr. Gina Peloso, profesor asociat de biostatistică la BUSPH.
Boala Alzheimer este principala cauză a demenţei şi a dizabilităţii la vârste înaintate. Credit: Universitatea din Lanxaster
O echipă de cercetători a identificat o nouă ţintă de tratament pentru boala Alzheimer
Boala Alzheimer este principala cauză a demenţei şi a dizabilităţii la vârste înaintate. Întrucât numărul persoanelor diagnosticate cu boala Alzheimer este în creştere, este nevoie urgentă de noi tratamente pentru a îmbunătăţi calitatea vieţii persoanelor care trăiesc cu această boală.
Într-un alt studiu, cercetătorii de la universităţile din Leeds şi Lancaster, din Marea Britanie, au identificat o nouă ţintă potenţială pentru tratamentul bolii Alzheimer-PDE4B.
PDE4B este o enzimă din interiorul celulelor care descompune o moleculă cunoscută sub numele de AMP ciclic, ce reglează o serie de procese celulare.
Pe baza unui studiu australian care a identificat gena PDE4B ca factor de risc pentru apariţia bolii Alzheimer, echipa britanică a investigat dacă reducerea activităţii PDE4B ar putea proteja împotriva patologiei bolii Alzheimer şi ar putea fi o abordare terapeutică utilă.
În acest scop, au introdus o genă pentru reducerea activităţii PDE4B într-un model de şoarece cu boala Alzheimer care dezvoltă plăci amiloide în creier, o caracteristică patologică cheie a bolii.
Cercetătorii au observat că şoarecii cu Alzheimer au prezentat deficite de memorie în testele de labirint, dar memoria nu a fost afectată la şoarecii cu Alzheimer cu activitate PDE4B redusă genetic.
Cu ajutorul instrumentelor de imagistică funcţională pentru scanarea creierului, echipa a constatat că metabolismul glucozei, principala sursă de energie cerebrală, a fost afectat la şoarecii cu Alzheimer, la fel cum se întîmplă şi în cazul pacienţilor cu această boală.
Cu toate acestea, şoarecii cu Alzheimer cu activitate PDE4B redusă genetic au prezentat niveluri sănătoase ale metabolismului glucozei în creier.
Pentru a înţelege mecanismele implicate, cercetătorii au analizat apoi nivelurile de expresie a genelor şi proteinelor din creier.
Astfel au identificat o inflamaţie crescută în creierul şoarecilor cu Alzheimer, la fel ca cea observată la pacienţii cu boala, dar inflamaţia a fost mai scăzută la şoarecii cu activitate PDE4B redusă genetic.
Efecte similare au fost observate pentru o serie de alte proteine implicate în patologia bolii Alzheimer.
În general, aceste date sugerează că reducerea activităţii PDE4B ar putea fi o abordare utilă pentru tratamentul bolii Alzheimer, deşi sunt necesare mai multe cercetări pentru a valida utilizarea medicamentelor care vizează enzima.
„Reducerea activităţii enzimei PDE4B a avut un efect protector profund asupra memoriei şi a metabolismului glucozei în modelul de şoareci cu Alzheimer, în ciuda faptului că aceşti şoareci nu au prezentat nicio scădere a numărului de plăci amiloide din creier", a declarat dr. Steven Clapcote, cercetătorul principal, de la Universitatea din Leeds, într-un comunicat.
Acest lucru ridică perspectiva că reducerea activităţii PDE4B ar putea proteja împotriva deteriorării cognitive nu numai în cazul bolii Alzheimer, ci şi în cazul altor forme de demenţă, cum ar fi boala Huntington, a precizat el.
Dr. Neil Dawson, un coautor al lucrării, de la Universitatea Lancaster, a împărtăşit aceeaşi idee, subliniind faptul că, aceste rezultate oferă o speranţă reală pentru dezvoltarea de noi tratamente de care vor beneficia în viitor pacienţii cu boala Alzheimer.
„Am fost intrigaţi să constatăm că reducerea activităţii PDE4B cu doar 27% ar putea salva în mod dramatic memoria, funcţia creierului şi inflamaţia la şoarecii cu Alzheimer", notează el.
Următoarea etapă este de a testa dacă medicamentele care inhibă PDE4B au efecte benefice similare la modelul de şoareci cu Alzheimer, pentru a evalua astfel potenţiala lor eficacitate în acest tip de demenţă.
Cercetarea a fost publicată pe 23 martie în revista Neuropsychopharmacology.
