Absenţa unui singur receptor al unei celule imunitare a fost asociată atât cu reducerea apărării împotriva infecţiilor micobacteriene, cum ar fi tuberculoza, cât şi cu acumularea dăunătoare de reziduuri lipicioase în plămâni.
Macrofagul este unul dintre cei mai importanţi locuitori ai organismului. Însemnând „mare mâncător" în limba greacă, această celulă imunitară consumă şi digeră elementele problematice din organism, de la microbi şi celule canceroase până la praf şi resturi.
Macrofagele sunt deosebit de importante în plămâni, unde luptă atât împotriva infecţiilor bacteriene, cât şi pentru a curăţa plămânii de excesul de surfactant, un strat bogat în proteine şi lipide care este esenţial pentru o funcţionare sănătoasă, dar care poate crea o acumulare lipicioasă dacă nu este controlat.
Într-un studiu recent, cercetătorii de la Universitatea Rockefeller în colaborare cu alte instituţii au descoperit o tulburare genetică, ce nu a mai fost documentată niciodată până acum, şi care determină funcţionarea necorespunzătoare a macrofagelor.
Cercetătorii au făcut această descoperire stabilind o legătură neaşteptată între un grup de copii bolnavi.
De-a lungul vieţii lor, cei nouă copii s-au luptat cu boli grave, cum ar fi proteinoza alveolară pulmonară (PAP), boala pulmonară polichistică progresivă şi infecţii bacteriene şi virale recurente, având mari probleme de respiraţie din cauza plămânilor adesea plini de chisturi.
După cum au dezvăluit datele genomice, copiii aveau în comun şi o altă caracteristică: absenţa unui receptor chimic care ar trebui să cheme la acţiune macrofagele alveolare.
Este pentru prima dată când acest receptor lipsă, numit CCR2, a fost legat de boli.
De asemenea, studiul a constatat şi faptul că acestor copii le lipseau jumătate din macrofagele alveolare, care sunt situate în sacii de aer din plămâni.
„A fost surprinzător să constatăm că receptorul CCR2 este atât de important pentru ca macrofagele alveolare să funcţioneze corect", a declarat unul dintre autorii studiului, prof. Jean Laurent-Casanova, într-un comunicat al universităţii Rockefeller.
„Când vine vorba de apărarea şi curăţarea plămânilor, persoanele care nu îl au operează în dublă pierdere", spune el.
Comunicarea chimică
Cunoscut mai mult sub denumirea formală de receptorul 2 al chemokinei cu motiv C-C, CCR2 se află pe suprafaţa macrofagelor alveolare, un tip de monocite (sau celule albe din sânge).
Acesta răspunde la prezenţa unui ligand chimic, sau a unei molecule de legare, cunoscut sub numele de CCL-2, care este, de asemenea, exprimat de monocite.
Receptorul şi ligandul colaborează pentru a chema macrofagele la locul unei infecţii şi pentru a menţine un nivel adecvat de surfactant; o cantitate prea mică poate duce la colapsul ţesutului pulmonar, iar o cantitate prea mare poate duce la îngustarea căilor respiratorii.
Printre aceste celule imunitare, cercetătorii au căutat dovezi ale unor deficienţe genetice care le-ar putea modifica comportamentul.
În timp ce studiau datele genomice a 15.000 de pacienţi dintr-o bază de date, prof. Jean Casanova a găsit două surori algeriene, pe atunci în vârstă de 13 şi respectiv 10 ani, care fuseseră diagnosticate cu PAP sever, un sindrom în care surfactantul se acumulează şi schimbul de gaze care are loc în alveole este îngreunat.
Aproximativ 90% dintre cazurile de PAP sunt cauzate de anticorpi care paralizează o proteină ce stimulează creşterea celulelor albe din sânge care luptă împotriva infecţiilor.
Cele două fete, însă, nu aveau autoanticorpii PAP. În schimb, ele nu aveau CCR2 - o mutaţie genetică recent identificată.
Echipa a făcut o legătură cu afecţiunile lor pulmonare.
Curând, echipa a identificat alţi şapte copii din cohortă care aveau aceeaşi mutaţie CCR2 şi afecţiuni pulmonare grave: încă două perechi de fraţi şi respectiv alţi trei fraţi. Aceştia proveneau din Statele Unite şi din Iran.
Capacitate diminuată de a produce macrofage
Pentru a explora impactul pe care varianta l-ar putea avea asupra copiilor, cercetătorii au analizat istoricul clinic al copiilor, mostrele de ţesut pulmonar şi datele genetice.
Au reieşit mai multe constatări cheie.
„În primul rând, am descoperit că aceşti pacienţi aveau doar jumătate din numărul normal de macrofage alveolare pulmonare, ceea ce explică diferitele tipuri de leziuni pe care le aveau în toate ţesuturile pulmonare", spune prof. Casanova.
Cu doar jumătate de echipaj, unitatea de curăţare redusă nu a putut ţine pasul cu volumul de muncă, ceea ce a dus la leziuni tisulare.
În rest, macrofagele au fost normale, la fel ca şi celelalte celule imunitare ale copiilor.
Fără semnalizarea CCR2, monocitele nu au idee unde sunt necesare. În cadrul studiului, o analiză prin imagistică în direct a monocitelor din plămânii unei fetiţe de 10 ani cu deficit de CCR2 a arătat că celulele se mişcă fără ţintă, neştiind unde să meargă, aşa cum se vede în gif-ul de mai jos.
În schimb, imagistica în direct a monocitelor de la un pacient de control sănătos le arată migrând în aceeaşi direcţie, chemate de munca în echipă a CCR2 şi CCL-2.
O moştenire ereditară neplăcută
Această fapt îi face, de asemenea, pe cei cu un deficit de CCR2 să fie mai sensibili la infecţiile micobacteriene, deoarece macrofagele nu îşi pot găsi drumul către grupurile de ţesuturi în care îşi au reşedinţa micobacteriile ca să digere invadatorii.
Acest lucru a avut efecte nefaste pentru trei dintre copiii din studiu, care au dezvoltat infecţii bacteriene după ce au fost vaccinaţi cu un virust viu atenuat de Mycobacterium bovis, un agent al tuberculozei.
Sistemele lor imunitare nu au reuşit să adune macrofagele necesare la locul de vaccinare din umăr, provocând distrugerea ţesuturilor sau formarea unor ganglioni tari care au trebuit să fie îndepărtaţi chirurgical, sau infecţii ale ganglionilor limfatici.
Toţi copiii au fost trataţi eficient cu antibiotice.
Copiii au moştenit deficienţa de la părinţii lor deşi părinţii lor erau sănătoşi.
„Fiecare dintre părinţi poartă o copie bolnavă a genei, iar ambii părinţi au transmis copiilor lor copia afectată", spune Anna-Lena Neehus, una dintre autoarele studiului.
Ea a explicat că părinţii nu sunt afectaţi pentru că fiecare dintre ei are doar o singură copie, în timp ce copiii au două.
Mai mulţi copii au fost rezultatul unor căsătorii consangvine, în care partenerii au un descendent comun, de exemplu părinţi înrudiţi. Descendenţii unor astfel de uniuni prezintă un risc mai mare de a moşteni mutaţia care face să dispară CCR2.
Testul de diagnosticare
Absenţa CCR2 duce la un alt efect: un exces de chemokină CCL-2. În lipsa receptorului său, CCL-2 se acumulează în sânge şi în plasmă.
Acest rezultat poate oferi un test de diagnostic pentru depistarea pacienţilor cu boli pulmonare sau micobacteriene inexplicabile. Detectarea unor niveluri ridicate de CCL-2 ar putea oferi o oarecare claritate cu privire la fundamentele genetice ale afecţiunii.
În cercetările viitoare, echipa şi-a propus să cerceteze baza de date de genomuri pentru pacienţii cu mutaţii genetice în CCL-2 dar nu şi în receptorul său, CCR2, pentru a înţelege cum pot influenţa astfel de erori dezvoltarea bolii.
„Cu mai multe studii de urmărire, am putea, eventual, să vindecăm pacienţii prin utilizarea terapiei genice pentru a corecta această mutaţie", spune Anna-Lena Neehus.
Cercetătorii şi-au publicat recent rezultatele studiului în revista Cell.
