Cancerul de sân triplu negativ (TNBC) este cel mai agresiv subtip al bolii şi este cunoscut pentru prognosticul slab, însă oamenii de ştiinţă lucrează la o metodă revoluţionară de a transforma aceste tumori rezistente la tratament într-o formă care cedează la terapie.
O nouă cercetare, bazată pe un concept simplu, a fost realizată de o echipă de cercetători din China, care au apelat la metabolismul cancerului de sân triplu negativ pentru a găsi un compus cu care să trateze boala.
Cercetătorii din domeniul medical au teoretizat de mult timp că metaboliţii produşi de tumorile triplu negative ar putea fi exploatate terapeutic.
Acum, cercetătorii de la Universitatea Fudan din Shanghai, sunt pe cale să reuşească acest lucru, folosind un metabolit al cancerului ca pivot în tratamentul acestuia.
Cercetarea lor a fost publicată recent în revista Science Translational Medicine.
Echipa de cercetători chinezi a analizat sistematic metabolomica cancerului de sân triplu negativ şi a identificat un metabolit, guanozina difosfat - manoză-GDP-M - care împiedica repararea recombinării omoloage, potrivit dr. Jia-Han Ding.
Metabolitul potenţează imunitatea antitumorală şi estompează capacitatea de reparare a recombinării omoloage, ceea ce înseamnă că GDP-M împiedică capacitatea unei tumori de a repara rupturile din ADN-ul său, a remarcat Ding.
Din punct de vedere chimic, GDP-M este un zahăr nucleotidic, care reprezintă un substrat pentru reacţiile de glicoziltransferază în metabolismul uman.
Este, de asemenea, produs metabolic de bacteria Escherichia coli şi poate fi reprodus sintetic în laborator.
De aici şi noua abordare a echipei chineze, conform căreia GDP-M poate fi utilizat ca tratament suplimentar la terapia împotriva cancerului.
Noua abordare experimentală nu numai că suprimă creşterea tumorilor, conform studiilor de laborator efectuate de echipa din Shanghai, dar, în plus, potenţează efectele a două terapii aprobate împotriva cancerului.
Acest lucru sugerează că metabolitul ar putea fi integrat în regimurile actuale de tratament pentru pacienţii afectaţi de acest cancer potenţial letal, potrivit echipei de cercetători din Shanghai.
Cancerul de sân triplu negativ reprezintă aproximativ 10% până la 15% din cazurile de cancer de sân din Statele Unite şi este o formă potenţial mortală a bolii din cauza riscului ridicat de metastaze.
Potrivit medicilor de la Institutul Naţional al Cancerului din SUA, cancerul de sân triplu negativ corespunde unei definiţii clinice stricte, şi anume aceste tumori nu au receptori de estrogen sau progesteron pe suprafaţa celulelor canceroase. De asemenea, femeile cu această formă a bolii nu produc proteina cunoscută sub numele de HER2, care poate fi atacată prin intervenţii terapeutice.
În total, aceste trei diferenţe - lipsa receptorilor de estrogen sau progesteron şi absenţa proteinei HER2 alcătuiesc definiţia de cancer „triplu negativ".
În prezent, există regimuri de tratament eficiente pentru cancerele de sân care posedă receptori hormonali pentru estrogen şi progesteron, şi, de asemenea, există un tratament eficient pentru cancerele de sân care sunt HER2-pozitive.
Dar, în timp ce cancerele de sân triplu negativ nu se califică pentru tratamentele care le ajută pe pacientele cu alte forme ale bolii, medicii au descoperit că nu toate cancerele de sân triplu negative sunt la fel.
Patologii au dezvoltat o modalitate de a diferenţia aceste tipuri de tumori, şi anume, ei caută deosebirile în ceea ce priveşte „deficitul de recombinare omoloagă", care apare atunci când o tumoră nu poate repara rupturile dăunătoare ale şirurilor sale de ADN.
Această incapacitate este notată în raportul de patologie în urma studierii probelor de biopsie ale pacienţilor. Din aceste observaţii, medicii sunt capabili să diferenţieze un tip de cancer de sân triplu negativ de altul.
Cancerele cu un scor ridicat al deficitului de recombinare omoloagă răspund adesea bine la medicamentele care dăunează ADN-ului, în timp ce tumorile cu scoruri scăzute de deficit tind să nu aibă opţiuni bune de tratament.
Acum, echipa de oameni de ştiinţă din China oferă o nouă abordare de tratament pe măsură ce continuă cercetările axate pe beneficiile care pot rezulta din GDP-M, un metabolit cheie care suprimă repararea ADN-ului tumoral.
Folosindu-l ca supliment în cercetările lor, echipa a teoretizat că metabolitul ar putea converti tumorile cu deficit scăzut, în cancere cu deficit ridicat de recombinare omoloagă, mai uşor de tratat.
Pentru a determina dacă sunt pe drumul cel bun, echipa a efectuat o analiză metabolică cu probe de tumori de la 401 pacienţi cu scoruri diferite de deficit de recombinare omoloagă.
Aceste studii au arătat că metabolitul GDP-M împiedica repararea ADN-ului şi creştea scorurile de deficit, în primul rând prin acumularea în celulele tumorale şi prin promovarea degradării proteinei BRCA2 legată de cancer.
„Cancerele de sân triplu negative cu scoruri ridicate de deficit de recombinare omoloagă beneficiază de agenţi care dăunează ADN-ului, inclusiv medicamente cu platină şi inhibitori de poli (adenizin difosfat-riboză/ADP-riboză) polimerază-PARP, în timp ce, în cazul celor cu scoruri scăzute de deficit de recombinare omoloagă, acestea nu dispun încă de opţiuni terapeutice", a declarat dr. Ding.
„Am căutat să exploatăm alterările metabolice pentru a induce acest deficit de recombinare omoloagă şi a sensibiliza agenţii care dăunează ADN-ului în cancerele de sân triplu negative cu scoruri scăzute (de deficit de recombinare omoloagă)", a precizat el.
După studiul celulelor umane de cancer de sân, echipa s-a orientat către un model de şoarece şi au expus tumorile de GDP-M sensibilizate, la medicamente care dăunează ADN-ului, cum ar fi cisplatinul, ceea ce a sporit activitatea antitumorală.
În plus, GDP-M a potenţat puterea anticorpilor de control imunitar şi a inhibitorilor PARP, o clasă de agenţi ţintiţi dezvoltaţi şi pentru cancerul de sân.
„Din punct de vedere terapeutic, am ilustrat faptul că suplimentarea GDP-M a sensibilizat agenţii care dăunează ADN-ului pentru a afecta creşterea tumorală atât in vitro - linii de celule canceroase şi organoizi derivaţi de la pacienţi - cât şi in vivo, xenogrefe în modele de şoareci imunodeficienţi. Mai mult, combinaţia de GDP-M cu agenţi de deteriorare a ADN-ului a activat imunitatea antitumorală dependentă de STING în modelele de şoareci imunocompetenţi singenici", a precizat dr. Ding.
Constatările au dus la concluzia că GDP-M ar putea conduce într-o zi, într-un viitor nu prea îndepărtat, la o terapie pentru persoanele care suferă de cea mai gravă formă de cancer de sân triplu negativ.
Echipa de cercetători chinezi propune ca GDP-M combinat cu inhibitorii PARP să fie o nouă strategie de sensibilizare a celulelor tumorale la terapia cu inhibitori ai punctelor de control imunitar.
