Un sistem de depistare a medicamentelor care modelează cancerele folosind ţesuturi cultivate în laborator, numite organoizi, a ajutat la descoperirea unei ţinte promiţătoare pentru viitoarele tratamente împotriva cancerului pancreatic, potrivit unui nou studiu realizat de cercetătorii americani de la Weill Cornell Medicine.
În cadrul unui studiu, publicat recent, în revista Cell Stem Cell, oamenii de ştiinţă au testat peste 6.000 de compuşi pe organoizi tumorali pancreatici, care conţin o mutaţie comună ce determină apariţia cancerului pancreatic.
Echipa a identificat astfel un compus - un medicament existent pentru inimă numit maleat de perhexilină - care suprimă puternic creşterea organoizilor.
Cercetătorii au descoperit că mutaţia cancerigenă din organoizi forţează producţia anormal de mare de colesterol, pe care medicamentul o inversează în mare măsură.
„Descoperirile noastre identifică sinteza hiperactivă a colesterolului ca fiind o vulnerabilitate care poate fi ţintită în majoritatea cancerelor pancreatice", a declarat coautorul principal al studiului, dr. Todd Evans, profesor şi vicepreşedinte pentru cercetarea în chirurgie, şi membru al Institutului Hartman pentru regenerarea terapeutică a organelor de la Weill Cornell Medicine.
Acest studiu evidenţiază, de asemenea, valoarea utilizării organoizilor bine definiţi genetic pentru a modela cancerul şi a descoperi noi strategii de tratament, a precizat dr. Shuibing Chen, directorul Centrului pentru Sănătate Genomică şi membru al Institutului Hartman.
Un sistem de screening bazat pe organoizi tumorali
Organoizii au devenit instrumente populare pentru studierea ţesuturilor în sănătate şi boală.
Aceştia pot fi realizaţi din ţesut uman sau animal, pot recrea o mare parte din arhitectura complexă a unui organ şi pot fi modificate genetic pentru o modelare de precizie.
Organoizii pot, de asemenea, să modeleze tipuri specifice de tumori, cu mutaţiile genelor care determină apariţia cancerului.
Într-adevăr, atunci când aceşti organoizi tumorali sunt derivaţi din ţesut uman, au potenţialul de a modela cancerele umane mai bine decât orice model animal, spun oamenii de ştiinţă.
În cadrul studiului, cercetătorii au creat un sistem automat pe bază de organoizi pentru depistarea medicamentelor în cazul celei mai frecvente forme de cancer pancreatic, adenocarcinomul pancreatic ductal (PDAC) - unul dintre cele mai netratabile şi letale tipuri de cancer.
Organoizii, obţinuţi din ţesut pancreatic normal de şoarece, au fost modificaţi pentru a conţine diverse seturi de mutaţii despre care se ştie că determină apariţia tumorilor pancreatice umane.
Toţi organoizii conţineau KrasG12D, versiunea pentru şoareci a unei gene mutante care provoacă cancerul şi care se găseşte în majoritatea cazurilor de PDAC.
Cercetătorii au testat pe organoizi o arhivă de peste 6.000 de compuşi, inclusiv medicamente aprobate, identificând mai multe care ar putea perturba substanţial creşterea cancerului.
Cel mai bun dintre aceştia a fost maleatul de perhexilină, un medicament mai vechi utilizat pentru tratarea unei afecţiuni cardiace numită angină pectorală.
O doză modestă de medicament a blocat creşterea tuturor organoizilor care conţineau KrasG12D, distrugându-i pe unii dintre ei în câteva zile, în timp ce nu a avut niciun impact negativ asupra organoizilor sănătoşi lipsiţi de mutaţia canceroasă.
Medicamentul a avut efecte similare împotriva organoizilor tumorali derivaţi din PDAC de şoarece şi de om şi transplantaţi în şoareci, precum şi în organoizii tumorali umani purtători ai altor tipuri de mutaţii Kras.
Comparând modelele de activitate genetică în organoizii trataţi şi netrataţi, cercetătorii au descoperit că gena mutantă Kras, asociată cancerului, stimulează foarte mult producţia de colesterol în celulele organoizilor şi că maleatul de perhexilină se opune acestui efect prin inhibarea unui factor cheie de reglare a căii metabolice a colesterolului numit SREBP2.
Colesterolul ca ţintă emergentă a cancerului
Descoperirea rolului colesterolului nu a fost în întregime surprinzătoare, deoarece acesta este un element de construcţie esenţial utilizat în producerea de noi celule şi un promotor al supravieţuirii acestora; se ştie deja că este un important susţinător al creşterii maligne pentru alte câteva tumori, inclusiv pentru tumorile pulmonare.
Acum, rezultatele sugerează că vizarea colesterolului ar putea fi o nouă strategie eficientă de tratament împotriva PDAC.
Eficacitatea maleatului de perhexilină în organoizii umani care adăpostesc mai multe mutaţii Kras diferite sugerează, de asemenea, că sinteza colesterolului poate fi o ţintă generală de tratament în cancerele cu mutaţii KRAS.
„Sperăm că strategia noastră de vizare a colesterolului va fi independentă de anumite mutaţii KRAS şi va face dificilă evoluţia rezistenţei tumorilor tratate", spune dr. Evans.
Este puţin probabil ca maleatul de perhexilină să fie utilizat ca atare pentru tratarea PDAC.
Deşi este încă prescris ca medicament pentru angină pectorală în Australia şi în alte câteva ţări, acesta poate avea efecte secundare grave, inclusiv leziuni hepatice şi leziuni ale nervilor periferici - motiv pentru care a fost retras de pe mai multe pieţe europene în anii 1980 şi nu a fost niciodată aprobat în Statele Unite.
„Ne dorim un compus mai bun pentru tratamentul cancerului", a precizat dr. Chen. Simplitatea structurii chimice a medicamentului sugerează că, probabil, acesta poate fi modificat pentru a-i îmbunătăţi potenţa, siguranţa, timpul de înjumătăţire în sânge şi alte proprietăţi, a spus ea.
Echipa intenţionează acum să folosească maleatul de perhexilină ca punct de plecare pentru dezvoltarea unui medicament candidat mai rafinat pentru PDAC şi ca instrument de laborator pentru studierea sintezei colesterolului şi în alte tipuri de cancer.
Foto: Maleatul de perhexilină induce moartea celulară a organoizilor de cancer pancreatic uman. (Roşu: marker de moarte celulară; albastru: DAPI). Credit: Xiaohua Duan
