Oamenii de ştiinţă dornici să valorifice tehnologia ARN mesager (ARNm) pentru a lupta împotriva cancerului, şi nu numai, trebuie să găsească modalităţi de a testa din timp siguranţa acestora.
Succesul vaccinurilor cu ARNm împotriva Covid-19 a declanşat o avalanşă de interes pentru utilizarea tehnologiei în vederea creării mai multor vaccinuri şi tratamente pentru orice, de la boli rare şi infecţii până la cancer.
Însă, înainte de a fi utilizate noi terapii cu ARNm, acestea trebuie să fie evaluate din punct de vedere al toxicităţii şi al siguranţei pacienţilor.
O lucrare publicată recent în revista Nature Reviews Drug Discovery, prezintă mai multe strategii de verificare a toxicităţii la nivel preclinic, care ocolesc necesitatea unor teste problematice pe animale.
„Ne aflăm într-un punct foarte interesant în domeniul ARNm, întrebându-ne ce se mai poate face aici", spune Mansoor Amiji, profesor universitar emerit de ştiinţe farmaceutice şi inginerie chimică, la Northwestern, coautor în acest studiu.
S-ar putea dezvolta produse terapeutice mai bune?
„Ne gândim la modalităţi de a face aceste produse mai sigure şi de a identifica ce tipuri de semnale de alarmă ar trebui să evităm în dezvoltarea tehnologiei ARNm şi în utilizarea nanoparticulelor lipidice care livrează ARNm", explică cercetătorul.
Ceea ce face ca ARNm să fie interesant este modul în care acesta instruieşte celulele din organism să creeze proteine implicate în tratarea potenţială a bolilor şi în prevenirea infecţiilor.
În cazul vaccinurilor împotriva Covid-19, în loc să se injecteze în organism un virus slăbit sau mort, ARNm determină organismul să producă o bucată de virus pentru a crea un răspuns imunitar.
Timpul de fabricaţie este doar o fracţiune din cel implicat în dezvoltarea unui vaccin tradiţional.
Potrivit specialiştilor, în prezent există o nevoie uriaşă în domeniu de a dezvolta modele mai bune pentru testarea noilor terapii cu ARNm.
O mare parte din atenţie se concentrează pe „tehnologii inovatoare", cum ar fi utilizarea de celule şi organe umane cultivate în laborator.
Depistarea timpurie a toxicităţii este, de asemenea, o chestiune de reducere a costurilor pentru companiile care dezvoltă noi terapii.
„În industria farmaceutică există o paradigmă a eşecului timpuriu, deoarece producătorii vor să se asigure că nu se cheltuiesc prea multe resurse la sfârşitul studiului. Dacă eşuezi într-o etapă de studiu clinic de fază trei, de exemplu, se poate pierde o sumă uriaşă de bani, chiar şi un miliard de dolari", spune prof. Amiji.
În acest sens, spune profesorul, orice risc de siguranţă trebuie să fie cu adevărat înţeles înainte de a începe studiile clinice.
Pentru terapie, (ARNm) trebuie să fie administrat în mod cronic. Şablonul pentru sinteza proteinelor ARNm poate duce la pierderea unor funcţii proteice, cunoscută sub numele de toxicitate ARN.
Învelişul gras al nanoparticulelor lipidice care livrează ARNm în celule este, de asemenea, capabil să inducă toxicităţi, se arată în articol.
Unii pacienţi prezintă un risc sporit de toxicitate
Riscurile de toxicitate depind într-o anumită măsură de starea de sănătate a pacientului şi de frecvenţa cu care este administrat tratamentul cu ARNm, spune prof. Amiji.
O persoană sănătoasă care este vaccinată o dată sau de două ori pe an prezintă un risc mai mic de efecte secundare decât o persoană care este imunocompromisă sau care este dozată în mod repetat, poate pentru toată viaţa, spune el.
În cazul pacienţilor care suferă de o boală cronică, tratamentul poate fi administrat în fiecare zi sau la câteva zile.
„Trebuie să fim foarte critici în ceea ce priveşte siguranţa (terapiilor). Va fi produsul sigur la doze repetate? Şi cum ne asigurăm că obţinem beneficiul dorit" în ceea ce priveşte expresia consistentă a proteinelor, spune Amiji.
Imperfecţiuni în testarea pe animale
Un tip de ARN monocatenar care acţionează ca un şablon pentru sinteza proteinelor, ARNm livrează instrucţiuni celulelor care le permit acestora să organizeze un răspuns imunitar, prin producerea antigenului proteic, sau să producă proteina lipsă sau nefuncţională necesară pentru tratamentul bolii.
Dacă ARNm este livrat la un loc ţintă - de exemplu, o tumoră hepatică - îşi face treaba, spune prof. Amiji.
„Dar dacă acest echilibru se abate de la ţintă, veţi vedea o creştere uriaşă a potenţialului de risc al acestor tipuri de terapie", notează el.
Etapele finale ale testelor preclinice de siguranţă includ adesea utilizarea modelelor de şoareci şi a primatelor non-umane.
Există defecte în această abordare, aşa cum s-a văzut în testele cu vaccinul împotriva Covid, când serurile care au fost foarte sigure în prima fază a studiului au prezentat toxicităţi atunci când au fost administrate unei populaţii mai mari, a ptrecizat profesorul.
„Dacă testaţi ceva şi marja de siguranţă este mare la şoareci, acest lucru nu se transpune exact la ceea ce se întâmplă la oameni până când nu treceţi la studii pe primate neumane, care sunt foarte costisitoare în primele etape ale ciclului de dezvoltare a medicamentelor", spune el.
Foto: Credit: Alyssa Stone/Universitatea Northeastern, februarie 2024.
