Cercetătorii de la Centrul pentru Reglare Genomică (CRG) din Barcelona au descoperit sute de potenţiale noi gene care conduc la cancer. Descoperirile extind semnificativ lista ţintelor terapeutice posibile pentru monitorizarea şi combaterea cancerului.
Mutaţiile genetice sunt cauza principală a cancerului. Acestea pot schimba forma şi funcţia proteinelor, alterând funcţia normală a unei celule.
Conform COSMIC, cea mai utilizată bază de date din lume privind mutaţiile cancerului, există 626 de gene care, atunci când suferă mutaţii, determină creşterea necontrolată a celulelor şi supravieţuirea acestora. Acestea sunt ţinte cheie ale medicamentelor.
Un studiu experimental, recent publicat în revista Nature Communications, estimează că unele mecanismele care nu cauzează mutaţii dar pot duce la cancer sunt la fel de răspândite.
Cercetătorii au folosit un algoritm inteligent şi au identificat 813 gene care ajută celulele canceroase să prolifereze prin modificări ale unui mecanism molecular adesea ignorat, cunoscut sub numele de splicing (un mecanism molecular care facilitează citirea genelor). Ca şi în cazul mutaţiilor, splicingul poate fi vizat de medicamente pentru a controla progresia bolii.
„Dacă luăm în considerare mecanismele non-mutaţionale precum splicingul, credem că ar putea exista de două ori mai multe ţinte genetice potenţiale pentru controlul cancerului. Acestea nu sunt oncogene clasice, ci reprezintă mai degrabă o clasă complet nouă de potenţiali factori generatori de cancer care pot fi vizaţi în mod izolat sau împreună cu strategiile existente”, a declarat într-un comunicat Miquel Anglada-Girotto, autor corespondent al studiului şi doctorand la CRG.
Studiul a constatat o suprapunere redusă între lista scurtă de gene care determină cancerul prin splicing, comparativ cu genele care determină cancerul prin mutaţii. Doar aproximativ o zecime (74, sau 9,1%) din genele identificate în studiu se află, de asemenea, în baza de date COSMIC. Marea majoritate (508, sau 62,5%) sunt potenţiali promotori de cancer care au fost trecuţi cu vederea deoarece nu se potrivesc modelului tradiţional al bolii axat pe mutaţii.
„Acest lucru ne spune că splicingul ar putea fi un mecanism în mare măsură independent care conduce cancerul, complementar căilor mutaţionale bine cunoscute. De asemenea, explică de ce aceste ţinte potenţiale au fost ignorate din punct de vedere tradiţional, deoarece cercetarea cancerului s-a concentrat în principal pe mutaţii”, explică Anglada-Girotto.
Un algoritm inteligent
Splicarea este un mecanism frecvent deturnat de cancer. Atunci când celulele normale produc proteine, ele copiază mai întâi ADN-ul din gene şi creează un proiect iniţial de instrucţiuni. Celulele folosesc splicing-ul pentru a tăia părţile inutile din proiect (introni) şi pentru a lipi împreună părţile importante de informaţii (exoni).
Celulele canceroase includ sau exonerează anumiţi exoni în timpul splicării pentru a crea diferite versiuni ale unei proteine dintr-o singură genă, dintre care unele pot favoriza creşterea cancerului, supravieţuirea sau rezistenţa la medicamente. Acest lucru ajută cancerul să se adapteze la diferite medii de stres, făcându-l mai agresiv şi mai greu de tratat.
Din punct de vedere istoric, cercetătorii s-au axat pe evenimente specifice de splicing sau pe gene deja suspectate de a fi implicate în cancer.
Studiul de faţă a utilizat o abordare mai largă, „imparţială”, analizând în mod sistematic splicingul pe întreg genomul uman pentru a identifica noi evenimente de splicing care ar putea conduce la apariţia cancerului.
Cercetătorii au creat un model inteligent de reperare, numit Spotter. Modelul a analizat cantităţi mari de date genetice pentru a identifica exonii care sunt aleşi de celulele canceroase în timpul splicării pentru a favoriza creşterea. Algoritmul a analizat date de la mai multe tipuri diferite de celule canceroase pentru a identifica exonii care sunt importanţi pentru supravieţuirea celulelor.
„Spotter nu numai că poate identifica exonii potenţiali care conduc cancerul, pe care îi putem apoi urmări până la gene, dar poate, de asemenea, să clasifice exonii care sunt mai importanţi decât alţii în orice mostră de cancer dată. Putem folosi acest lucru pentru a valida experimental fiecare exon, astfel încât predicţiile făcute de algoritm să fie confirmate”, spune Anglada-Girotto.
Testarea predicţiilor în lumea reală
Deşi algoritmul este un instrument puternic pentru estimarea potenţialelor gene care pot provoca cancer prin splicing, acesta este totuşi doar un model de predicţie. Pentru a vedea dacă predicţiile sale se adeveresc în condiţii reale, cercetătorii au analizat un set mare de date de aproape 7.000 de mostre de pacienţi din 13 tipuri diferite de cancer.
Este cunoscut faptul că splicing-ul joacă un rol mai important în cancerele agresive, cu creştere rapidă. Cercetătorii au utilizat modelul pentru a testa dacă algoritmul poate găsi exonii specifici responsabili. Ei au folosit algoritmul pentru a selecta opt exoni şi au conceput medicamente sintetice care să vizeze splicarea acestora în liniile celulare canceroase. Aşa cum era de aşteptat, medicamentele au fost deosebit de eficiente în ţintirea celulelor canceroase cu creştere rapidă.
„Algoritmul ne poate ajuta să trecem de la înţelegerea generală a rolului splicingului în cancer la o hartă mult mai detaliată a părţilor specifice ale genelor care sunt deturnate de celulele canceroase. În esenţă, este o modalitate de a găsi ţinte terapeutice noi, foarte specifice”, spune dr. Luis Serrano, coautor al cercetării şi director al CRG.
Avansarea oncologiei de precizie
Cercetătorii au testat, de asemenea, potenţialul modelului în estimarea răspunsului cancerului la un medicament.
Modificările în procesul de splicare pot altera modul în care o genă - şi proteina pe care o produce - răspunde la moleculele terapeutice. Studiul a explorat modul în care splicarea anumitor exoni poate afecta sensibilitatea celulelor canceroase la aceste medicamente.
Cercetătorii au combinat predicţiile algoritmului cu datele din experimentele la scară largă pentru a identifica exonii legaţi de sensibilitatea la medicamente. Ei au folosit datele pentru a crea modele care pot estima modul în care o celulă canceroasă va răspunde la un anumit medicament. Cercetătorii şi-au testat modelul pe date de la 49 de pacienţi cu cancer ovarian şi au constatat că acesta putea distinge în mod fiabil care pacienţi erau susceptibili de a fi mai rezistenţi sau mai sensibili la chimioterapie.
„Acest lucru ar putea face parte dintr-o strategie complementară pentru a înţelege biologia cancerului unui pacient şi pentru a ajuta oncologii să determine cel mai bun compromis risc-beneficiu pentru tratamentele împotriva cancerului şi, în cele din urmă, să îmbunătăţească rezultatele pacienţilor”, a menţionat dr. Luis Serrano, autor corespondent al cercetării şi director al CRG.
Cercetătorii trebuie să depăşească limitări importante înainte ca aceste descoperiri să poată fi transpuse în aplicaţii clinice. În timp ce algoritmul ar putea identifica exoni potenţiali care conduc la cancer, acestea sunt predicţii care necesită o validare experimentală extinsă pentru a confirma rolul lor în cancer.
„Trecerea de la predicţii computaţionale şi experimente pe linii celulare la tratamente clinice eficiente necesită timp şi implică multe provocări. Cu toate acestea, deoarece splicingul nu a fost studiat la fel de extensiv ca mutaţiile, există încă o cantitate mare de teritoriu necartografiat de explorat, care este copt pentru noi descoperiri, dintre care unele ar putea schimba modul în care gândim şi tratăm cancerul”, a concluzionat dr. Serrano.
Studiul a testat unele predicţii în linii celulare, dar cercetătorii îşi propun să efectueze o validare mai amplă pe mai multe tipuri de cancer şi mostre de pacienţi.
