Un nou studiu a constatat că tulburările genetice rare cauzate de secvenţe repetitive de ADN ar putea fi de până la trei ori mai răspândite decât s-a estimat anterior. Această descoperire ar putea remodela în mod dramatic înţelegerea acestor afecţiuni şi modul în care este abordată testarea şi consilierea genetică.
Cercetătorii de la Universitatea Queen Mary, din Londra, şi de la facultatea de medicină Icahn Mount Sinai, din New York, au analizat genomul a peste 82.000 de persoane, fiind cel mai mare studiu de acest gen.
Aceştia s-au concentrat asupra tulburărilor cauzate de expansiuni repetate anormale a ADN-ului (RED), un grup de afecţiuni neurologice moştenite care apar atunci când secvenţele scurte şi repetitive de ADN din anumite gene se extind dincolo de limitele normale. Aceste tulburări includ boli bine cunoscute precum boala Huntington şi anumite tipuri de distrofie musculară.
Publicat marţi, în Nature Medicine, studiul a utilizat tehnici avansate de secvenţiere genetică pentru a detecta aceste secvenţe repetitive extinse în mai multe gene asociate cu RED.
„Aceste constatări au fost posibile numai pentru că putem studia genomuri întregi din Proiectul 100.000 de genomuri la scară largă la mulţi indivizi. Asta reprezintă o schimbare de paradigmă de la studiile tradiţionale ale familiilor mici cu un istoric al unei afecţiuni genetice la analiza populaţiilor mari de indivizi. Următorii noştri paşi vor fi să studiem cohorte mari de persoane care poartă aceste modificări genetice, pentru a ne ajuta să înţelegem mai bine ce le determină să se dezvolte la anumite persoane”, a declarat dr. Arianna Tucci, lector clinic în medicină genomică la Universitatea Queen Mary din Londra, într-un comunicat.
Descoperirile echipei pun în discuţie ipoteze îndelung susţinute cu privire la raritatea acestor tulburări şi la distribuţia lor în diferite grupuri etnice.
„Acest progres foarte important poate indica faptul că RED, printre care şi boala Huntington, sunt de aproape trei ori mai frecvente decât credem, ceea ce înseamnă că subdiagnosticăm aceste afecţiuni”, spune ea
„În mod alternativ, prezenţa anumitor repetări ale ADN-ului ar putea să nu ducă la îmbolnăvire la unele persoane. Acest lucru ar putea anunţa o schimbare majoră în modul în care ne gândim la testarea, profilarea şi consilierea genetică”, a precizat ea.
Una dintre cele mai izbitoare descoperiri a fost că aproximativ unul din 283 de indivizi din studiu purta o repetare complet extinsă care ar putea provoca o boală. Acest lucru este semnificativ mai mare decât estimările anterioare, care sugerau că aceste tulburări afectau aproximativ una din 3.000 de persoane la nivel mondial.
Cercetătorii au constatat, de asemenea, că aproximativ una din 64 de persoane purta o „premutare” - o expansiune moderată care nu provoacă boli purtătorului, dar care s-ar putea extinde şi mai mult şi ar putea provoca boli în generaţiile viitoare. Această constatare are implicaţii importante pentru consilierea genetică, deoarece sugerează că mai multe persoane decât se credea anterior pot fi expuse riscului de a transmite aceste tulburări copiilor lor.
Interesant, studiul a arătat că, deşi unele RED sunt mai frecvente în anumite populaţii, majoritatea au fost prezente în toate grupurile etnice majore examinate. Acest lucru contestă ideea că anumite RED sunt exclusive anumitor populaţii şi sugerează că testele de diagnostic ar trebui să fie disponibile pe scară mai largă, indiferent de originea etnică a unui pacient.
De exemplu, o mutaţie genetică asociată cu o formă de SLA (scleroză laterală amiotrofică) şi demenţă frontotemporală, despre care se credea anterior că se întâlneşte în principal la europeni, a fost detectată la persoanele cu ascendenţă africană şi sud-asiatică. Această constatare subliniază importanţa reprezentării diversităţii în studiile genetice şi necesitatea unor abordări de diagnostic mai cuprinzătoare.
Echipa de cercetare a utilizat tehnici sofisticate de modelare pentru a estima, pe baza datelor genetice, câte persoane ar putea fi afectate de aceste tulburări. Modelele lor au sugerat că numărul de persoane cu simptome de RED ar putea fi de două până la trei ori mai mare decât indică observaţiile clinice actuale.
Această discrepanţă între prevalenţa genetică şi diagnosticul clinic ar putea fi cauzată de mai mulţi factori.
Unii indivizi cu repetiţii extinse pot avea simptome uşoare care nu sunt recunoscute sau sunt diagnosticate greşit. În plus, este posibil ca unele persoane să fie purtătoare ale variaţiei genetice, dar să nu dezvolte simptome din cauza penetranţei incomplete - un fenomen în care nu toate persoanele cu o variantă genetică cauzatoare de boală dezvoltă efectiv boala.
Constatările studiului au implicaţii semnificative pentru sistemele de sănătate şi iniţiativele de cercetare.
Dacă RED sunt într-adevăr mai frecvente decât se credea anterior, ar putea fi nevoie de resurse sporite pentru diagnostic, tratament şi servicii de sprijin. Cercetarea evidenţiază, de asemenea, potenţialul de a dezvolta terapii mai bine ţintite, deoarece o populaţie mai mare de pacienţi ar putea accelera studiile clinice şi dezvoltarea medicamentelor.
În plus, studiul subliniază importanţa testelor genetice în diagnosticare. Întrucât RED se pot prezenta cu o gamă largă de simptome, acestea pot fi diagnosticate greşit sau pot rămâne nedetectate fără teste genetice specifice.
Cercetătorii sugerează că utilizarea mai largă a screeningului genetic ar putea ajuta la identificarea mai timpurie a persoanelor afectate, ceea ce ar putea duce la o mai bună gestionare a simptomelor şi la îmbunătăţirea rezultatelor.
Deşi studiul oferă informaţii valoroase, cercetătorii avertizează că este nevoie de mai multă muncă pentru a înţelege pe deplin implicaţiile acestor constatări. Studiile pe termen lung care urmăresc persoanele cu repetiţii ADN extinse care nu prezintă iniţial simptome ar putea ajuta la clarificarea penetrării reale a acestor variaţii genetice şi la îmbunătăţirea evaluării riscurilor.
„Aceste rezultate sunt extrem de importante”, a subliniat la rândul său dr. Sarah Tabrizi, profesor de neurologie clinică la Institutul de neurologie Queen Square al UCL.
„Datele ne forţează acum să evaluăm dacă aceste repetiţii ADN abordează o nevoie de diagnostic nesatisfăcută în bolile neurologice rare, ceea ce înseamnă că investigarea tulburărilor de expansiune repetată merită acum o atenţie mult mai mare”, a comentat cercetătoarea aceste rezultate
Rezumatul lucrării
Cercetătorii au analizat datele de secvenţiere a întregului genom de la peste 82.000 de persoane din două proiecte mari de genomică medicală: Proiectul 100.000 de Genomuri din Marea Britanie şi programul Trans-Omică pentru medicina de precizie (TOPMed) din Statele Unite.
Ei au utilizat instrumente software specializate pentru a detecta şi măsura secvenţele repetitive de ADN în gene cunoscute a fi asociate cu tulburări cauzate de o expansiune a repetiţiilor genetice. Echipa a comparat apoi frecvenţa repetiţiilor extinse în diferite populaţii şi a utilizat modelarea statistică pentru a estima câte persoane ar putea dezvolta de fapt simptome ale acestor tulburări pe baza datelor genetice.
Rezultate cheie
Studiul a constatat că aproximativ 1 din 283 de persoane este purtătoare a unei repetiţii complet extinse care ar putea cauza boli, ceea ce reprezintă un număr mult mai mare decât estimările anterioare.
În plus, aproximativ 1 din 64 de persoane purtau o „premutare” care ar putea să se extindă şi să provoace boli în generaţiile viitoare.
Cele mai multe tulburări cauzate de o repetiţie de expansiune anormală a ADN-ului au fost întâlnite în toate grupurile etnice majore, contestând ideea că unele sunt limitate la anumite populaţii. Modelele cercetătorilor au sugerat că numărul persoanelor afectate de aceste tulburări ar putea fi de două până la trei ori mai mare decât indică observaţiile clinice actuale.
Limitările studiului
Studiul s-a bazat pe date genetice şi pe modelarea statistică, care nu pot estima perfect cine va dezvolta simptome. Pentru a confirma aceste previziuni, sunt necesare studii pe termen lung care să urmărească persoanele cu astfel de secvenţe de ADN repetitive extinse. În plus, deşi studiul a inclus populaţii diverse, unele grupuri au fost subreprezentate, în special cele din Asia de Est şi de Sud. Tehnologia utilizată are, de asemenea, limitări în ceea ce priveşte detectarea repetiţiilor expansiunilor foarte mari în unele gene.
Concluzii
Constatările sugerează că tulburările cauzate de o expansiune repetată anormală a ADN-ului pot fi subdiagnosticate în mod semnificativ sau pot avea penetranţă incompletă (nu toate persoanele cu modificarea genetică dezvoltă simptome). Acest lucru are implicaţii importante pentru consilierea genetică, practicile de diagnostic şi alocarea resurselor medicale.
Studiul evidenţiază necesitatea unor practici de testare genetică mai incluzive şi potenţialul de dezvoltare a unor noi tratamente pentru aceste tulburări, având în vedere populaţia de pacienţi mai mare decât cea preconizată.
