Covid-19 și trombozele: Ce mecanisme sunt implicate-perspectiva unui medic hematolog

Covid-19 și trombozele: Ce mecanisme sunt implicate-perspectiva unui medic hematolog
aprilie 27 08:30 2020 Timp citire articol: 11 minut(e)

Dr. Mihaela Andreescu este medic primar hematolog la Spitalul Clinic Colentina. Din postura sa de clinician a întâlnit frecvent în practica de zi cu zi cazuri interesante de sindrom antifosfolipidic, de tromboze recurente pe fondul unui status procoagulant exagerat, iar acest lucru a ajutat-o să înțeleagă acum o parte din mecanismul prin care acest SARS-COV-2 acționează. O perspectivă interesantă pe care hematologul ne-a împărtășit-o și pe care o publicăm în cele ce urmează arată modul în care poate acționa coronavirusul la nivelul celulelor endoteliale din vasele de sânge. 

 Recunosc că și experiența la patul bolnavului cu leucemie acută are un rol important în înțelegerea acestor mecanisme patigenice, pacientul cu leucemie acută pe parcursul terapiei putând dezvoltă o serie de complicațîi, inclusiv atât de cunoscutul astăzi ARDS, cât și diverse tulburări de coagulare precum fibrinoliză sau coagularea intravasculară diseminată (de care tot auzim în ultimele zile în relație cu COVID-19) sau temuta “furtună citokinică” cu care ne-am tot familiarizat noi hematologii odată cu intrarea terapiilor imunologice (a anticorpilor monoclonali) în viața noastră.

Acesta este motivul datorită căruia îmi permit să încerc să deslușesc puțin din mecanismele intricate aflate în spatele acțiunii acestui virus, în încercarea de a le face mai ușor de înțeles de către cei care nu au cunoștințele medicale pe care le au colegii medici.

 Ceea ce mi-a fost clar încă de când am pășit în spital în prima zi de rezidențiat este că, înainte de a încerca să tratăm ceva, trebuie să înțelegem foarte bine ce avem de tratat și care sunt mecanismele patogenice din spatele a ceea ce dorim să tratăm optim și cu eficientă maximă.

 S-a tot vorbit în ultimul timp despre modul de intrare în organism al virusului și toată lumea știe că acesta are că și poartă de intrare, poartă ORL, virusul infectând omul prin legarea de către receptorii ACE2, prin intermediul proteinei spike (S).

Foto preluat de pe https://www.rndsystems.com/resources/articles/ace-2-sars-receptor-identified

Important este să menționăm că acest receptor este exprimat în diverse organe, inclusiv la nivel de plămâni, inimă, rinichi, intestine, ficat. Cel mai important însă, este că acest receptor se găsește exprimat în cantitate mare la nivelul celulelor endoteliale din vasele de sânge, iar vasele de sânge sunt peste tot în organism. Recrutarea celulelor imunologice se face fie prin mediere imună, fie secundar infecției endoteliale de către virus, iar acest conflict imunologic duce la o disfuncție endotelială generalizată.

 Aceste leziuni endoteliate determină o vasculită generalizată. Vasculita generalizată este se pare rezultatul a multiple mecanisme: pe de o parte atacul direct viral asupra celulei endoteliale (se pare că la nivelul acesteia există o încărcătură virală foarte mare), iar pe de altă parte hipoxia și inflamația importantă pe care pacientul cu COVID o dezvoltă.

 Acest mecanism prin care SARS-COV-2 acționează pare a fi motivul pentru care antiinflamatoarele nesteroidiene sunt contraindicate în Covid (acestea inhibă prostaglandina 2 și agravează disfuncția endotelială!!!); glucocorticoizii par să aibă și ei un efect de înrăutățire a disfuncției endoteliale, dar acest rol este controversat spre deosebire de cel cert al antiinflamatoarelor nesteroidiene. Pe de altă parte, statinele, vitamina C par să stabilizeze endoteliul vascular și ar putea avea un rol benefic.

 Practic, necropsiile efectuate la paciențîi decedați cu COVID-19 au relevat infectarea directă a celulelor endoteliale de către virus și leziuni de endotelită. Endoteliul vascular este un organ în sine cu funcțîi paracrine, endocrine și autocrine, indispensabile pentru reglarea tonusului vascular și menținerea unei funcționări normale a patului vascular din organism. Ceea ce se întâmplă în infecția COVID-19 este o vasoconstricție importantă care duce la ischemie la nivelul organelor, inflamație însoțită de edem tisular și un status procoagulant.

  Un alt rol în vasculita generalizată îl pare a avea nivelul crescut de lipoproteină a, cunoscută a se corela cu afecțiunile cardiovasculare. Raportările sosite din Statele Unite atestă faptul că o proporție importantă de pacienți infectați cu COVID-19 dezvoltă complicațîi aterotrombotice. Se pare că nivelele de lipoproteină a pot crește substanțial, până la aproximativ 100%, ca răspuns la nivelele crescute de IL-6 care au fost raportate la acești pacienți. Acesta este și motivul pentru care pacienții cu afecțiuni cardio-vasculare sunt printre cei mai vulnerabili în fața SARS-COV-2.

În plus, la acești pacienți s-a întâlnit un titru mare de anticorpi antifosfolipidici. Aceste fosfolipide membranare care se găsesc în membrana celulei endoteliale sunt exprimate pe suprafața celulei, iar după internalizarea virusului în celula endotelială s-a remarcat apariția acestor anticorpi antifosfolipidici. Multă lume știe că sindromul antifosfolipidic este un status procoagulant important al organismului, care se însoțește de foarte multe ori de tromboze recurente, uneori putând lua forme cataclismice, când aceste tromboze devin destul de greu de controlat. Îmi amintesc aici de discuția cu o colegă, anestezistă în Paris, care îmi spunea că acești pacienți fac tromboze inclusiv sub anticoagulare corectă (testată prin dozarea de factor antiXa) și cuvintele ei mi-au amintit încă de atunci, de paciențîi cu forme severe de sindrom antifosfolipidic pe care i-am întâlnit în practică curentă. Poate că acesta este și motivul pentru care asocierea dintre anticoagulant, antiagregant trombocitar și hidroxiclorochina (plaqenil), o combinație frecvent folosită în tratamentulul pacienților cu sindroame antifosfolipidice, merge atunci când este administrată la momentul potrivit.

Mulți dintre colegii din terapie intensivă și multe dintre studiile efectuate au fost făcute pe pacientul critic, pe pacientul cu forme severe de Covid-19, dar acest tratament ar trebui conform ghidurilor inițiat în formele medii și identificate, inclusiv formele aparent ușoare/asimptomatice, dar cu risc procoagulant crescut care să beneficieze de această terapie. Când deja avem tromboze multiple cu leziuni vasculitice generalizate și disfuncție pluriorganică este mai greu de stăpânit procesul patogenic care se scurge spre un final dezastruos.

 Practic, ce m-a făcut să mă gândesc la tromboze încă din februarie, a fost raportarea frecventă a unor valori crescute de D-Dimeri de către colegii care îngrijeau acești pacienți, motiv pentru care am tot încercat să caut să înțeleg mai multe. Colegii din Statele Unite vorbesc la ora actuală despre un potențial rol al profilaxiei la paciențîi asimptomatici sau cu forme ușoare de infecție COVID-19 cu anticoagulant (heparina cu greutate moleculară mică) sau/și antiagregant plachetar pentru 14 zile din momentul testării pozitive pentru COVID.

 Am studiat relativ recent o analiză foarte interesantă făcută de dr Farid Jalali, un medic din California care a elaborat o schemă etiopatogenică foarte complexă în care a încercat să explice toate căile patogenice pe care evoluția clinică a acestor pacienți le evidențiază. Printre altele, menționează că pacienții din Italia sunt cunoscuți ca având un status procoagulant crescut prin prezența factorului V Leiden și a mutației factorului ÎI (protrombina), lucru întâlnit și la populația din New York, cunoscută ca având origini italiene într-o foarte mare parte, spre deosebire de fenotipurile care se găsesc la chinezi de exemplu, lucru care îi predispune pe primii la aceste tromboze generalizate și la o simptomatologie și un parcurs al bolii mult mai agresiv.

 Aceasta este schema patogenică propusă de medicul din California care a dus la elaborarea unor noi recomandări în ceea ce privește abordarea terapeutică a pacientului cu COVID-19 (am discutat personal cu dr. Farid Jalali și am primit permisiunea lui de a utiliza schemele elaborate de el).

 Iarăși o particularitate interesantă a acestor pacienți este “hipoxemia tăcută” (silent hypoxemia), cum au denumit-o colegii de afară. Practic, paciențîi au nivele foarte scăzute ale saturației de oxigen, iar simptomatologia clinică este minimă, deși imaginile radiologice sunt impresionante. Ceea ce au descris colegii radiologi din SUA la acești pacienți este un edem interstițial fără edem alveolar. ARDS-ul clasic ar trebui să aibă prin definiție, atât edem interstițial cât și edem alveolar, acesta din urmă evoluând rapid după apariția celui interstițial. În contrast cu ARDS-ul, furtuna citokinică indusă de SARS-COV-2 determină o vasculopatie pulmonară secundară disfuncției severe endoteliale, care netratată, determină o tromboză microvasculară care este prea mică pentru a fi detectată imagistic, în schimb se constată la necropsiile efectuate acestor pacienți. Acest proces explică de ce plămânul din COVID-19 nu se comportă ca un ARDS clasic.

În această schemă, dr. Farid ne explică de ce paciențîi trebuie întorși pentru a se ventila mai bine atunci când sunt intubați.

A mai fost o teorie propusă de către chinezi prin care virusul ar înlocui fierul din molecula de hemoglobină și ar reduce transportul de oxigen către țesuturi, însă faptul că nu se găsește în titru mare în sânge a lăsat această teorie pe o linie moartă, deși sunt studii, destul de contradictorii și ele care indică un beneficiu al ozonoterapiei în tratamentul acestor pacienți. Dezbaterile pe această tema cu colegii geneticieni au adus în discuție inclusiv faptul că scăderea capacității de cărăuș al Hb s-ar putea realiza de o un titru redus al încărcăturii virale, astfel încât nu putem ignora complet nici această teorie a cercetătorilor chinezi.

În același timp, nu cred că există un pattern clar de acțiune al virusului la toți oamenii, deoarece fiecare organism este diferit, cu un fenotip HLA diferit și cu o genetică diferită.

Așa cum știm există haplotipuri HLA diferite. Să nu uităm că există de exemplu haplotipuri care ne conferă rezistență sau din contră sensibilitate la gripă – sunt oameni care intră în contact cu pacientul cu gripă și nu va face boala, deși și gripa este înalt contagioasă – cu siguranță există haplotipuri HLA care ne pot conferi o predispoziție crescută la dezvoltarea unor “furtuni citokinice” mai severe sau o rezistență mai crescută sau mai scăzută în față COVID-19 – rămâne de studiat acest aspect al geneticii individuale.

Iar legat de abordarea terapeutică, eu cred că pe lângă studiile pro și contra, diferitele medicamente care se utilizează în prezent în terapia COVID-19, un lucru devine tot mai clar – e important ca tratamentul să fie început, cred eu, cât mai repede, până nu se ajunge într-un punct în care mecanismele compensatorii ale organismului sunt depășite și, în același timp, să nu uităm că este foarte important să avem în vedere interacțiunile medicamentoase și potențialele efecte adverse ale acestor medicamente.

          Să luăm pe rând categoriile de pacienți aflați la risc din punctul meu de vedere:

  • Pacienții vârstnici, cu comorbidități, cu multiple terapii pentru afecțiunile pe care le au deja. Aici trebuie să avem grijă și la interacțiunile medicamentoase care pot apărea, la dezechilibrarea comorbidităților, în paralel cu terapia COVID-19.
  • Pacienții cu status procoagulant aflați la risc, așa cum am văzut mai sus și aici includem și pacientul cu obezitate, fumătorul, diabeticul, nu numai paciențîi cu sindrom antifosfolipidic sau diferite forme de trombofilie ereditară cu risc crescut. E foarte important să nu uităm aici de pacienții cu deficit de antitrombină III care nu răspund corespunzător la tratamentul anticoagulant cu LMWH și care trebuie montorizați și reevaluați corespunzător
  • Pacienții cu un anumit haplotip HLA care sunt predispuși la a face forme severe de furtună citokinică și care cel mai probabil vor avea un beneficiu crescut din tratamentul cu agenți imunomodulatori, precum anti-IL6 sau anti-TNF.

Ceea ce ne transmit colegii din SUA este că, pe lângă cocktailul de antivirale, existent deja în protocoalele din România (Kaletra, Remdesivir, etc) și terapiile aprobate și aflate deja în protocoalele naționale (hidroxiclorochina+/-azitromicina, inhibitorii de ÎL-6) să folosim medicamente care să asigure stabilizarea endotelială, medicamente antiaterosclerotice, precum statine, pentoxifilina, iar în grupele de risc crescut și atunci când nu există contrandicații – Aspirina în doză antiagregantă nu antiinflamatoare (75mg/zi) sau mai degrabă Clopidogrelul (Plavix), vit C. 

 De asemenea de introdus în protocoalele de terapie, anticoagularea, uneori cu doze mai mari de anticoagulant decât anticoagularea standard (rămâne de studiat mai departe ce doze sunt optime), atunci când statusul pacientului și comorbiditatile o permit.

Este esențial de precizat că timpul este cel mai important și cu cât tratăm cazurile selectate mai devreme cu atât putem preveni o evoluție spre o formă mai severă.

Urmăriți și  [VIDEO] EXCLUSIV: Ce mecanisme declanșează noul coronavirus în organism. Vlad Negulescu explică cum acționează SARS-CoV-2

scrie un comentariu

3 Comentarii

  1. Botezatu Mihaela
    ianuarie 04, 15:52 #1 Botezatu Mihaela

    Bună ziua, dacă eu am trombofilie pot face vaccinul Covid???

    Răspunde acestui comentariu
  2. Florina
    ianuarie 11, 12:30 #2 Florina

    Buna ziua, aceeași întrebare, daca am trombofilie pot face vaccinul covid? Va mulțumesc!

    Răspunde acestui comentariu

Adaugă un comentariu