Mutația celulară care provoacă scleroza laterală amiotrofică și demența frontotemporală descoperită de cercetătorii americani

Mutația celulară care provoacă scleroza laterală amiotrofică și demența frontotemporală descoperită de cercetătorii americani
aprilie 15 15:15 2019 3 minut(e)

Cercetătorii de la St. Jude Children’s Research Hospital au dezlegat misterul din jurul celei mai comune cauze ale sclerozei laterale amiotrofice (SLA), sau boala lui Lou Gehrig. Cercetarea sugerează noi abordări posibile pentru diagnosticarea și tratamentul bolii letale.

În jur de 35% din cazurile de scleroză laterală amiotrofică sunt asociate cu mutații în gena C9orf72, făcând-o cea mai comună cauză genetică a SLA și a altei boli neurologice, demența frontotemporală (FTD). Mutația duce la o creștere dramatică a numărului de secvențe scurte repetitive ADN și generează formarea proteinelor anormale repetitive de lungimi variate.

Aceste proteine sunt cunoscute ca polipeptide bipeptide de repetare (DPR). Două dintre polipeptidele bipeptide de repetare conțin aminoacidul arginină și sunt în mod particular toxice pentru neuroni.

Până acum, detaliile sigure despre mecanismele moleculare implicate nu erau sigure.

”Am identificat proteina, nucleofosmina, ca un cadru pentru toxicitatea DPR. De asemenea, știm că toxicitatea DPR este dependentă de lungime. În viitor, lungimea DPR ar putea da prognosticul pentru persoanele diagnosticate cu scleroză laterală amitrofică”, a spus autorul cercetării dr. Richard Kriwacki de la Departamentul de Biologie Structurală de la St. Jude, citat de sciencedialy.com.

Scleroza laterală amitrofică este o boală neurologică ce progresează rapid și omoară celulele nervoase responsabile pentru controlul voluntar al mușchilor. Demența frontotemporală este cauzată de pierderea celulelor nervoase din creier. În prezent, nu există niciun leac pentru vreuna din boli.

În mod obișnuit, un segment al genei C9orf72 este repetat de 20-30 de ori sau mai puțin. Oricum, cei cu scleroză laterală și cu demență frontotemporală au sute sau chiar mii de repetări, ceea ce cauzează apoi formarea DPR.

Cercetările anterioare au raportat că DPR toxice, ce conțin arginină, distrug ansamblul și funcția nucleolului, cea mai mare structură celulară fără membrană. Acest studiu arată modul prin care distrug ansamblul nucleolar. De asemenea, studiul arată că DPR mai lungi sunt mult mai toxice pentru celule.

Nucleolul se află în nucleu și este locul în care fabricile proteice de celule (numite ribozomi) sunt asamblate. Spre deosebire de nucleu, nucleolului îi lipsește o membrană. Structurile fără membrană ca nucleolul se bazează pe un proces numit faza de separație lichid-lichid pentru a forma și a da celulelor flexibilitate de a răspunde la condițiile în schimbare. Același proces explică de ce uleiul formează picături în apă.

Kirwacki și colegii săi au arătat că DPR întrerup funcția celulară prin legarea strânsă de regiunile cheie ale nucleofosminei, schimbând alți parteneri de legare ce ajută la menținerea ansamblului nucleolului și ribozomilor. Cu cât este mai mare concentrația DPR toxice, cu atât mai repede nucleolul fără membrană este alterat și dizolvat.

DPR se leagă și sechestrează nuclefosmina cu complexe mari, cauzând dizolvarea parțială a nucleolului. Cercetătorii au arătat că DPR toxice distrug de asemenea funcția celulalră prin legarea și izolarea unui component cheie al ribozomilor – ARN-ul ribozomal.

Un sistem nuclear de rezonanță magnetică (NMR) de 1.1 GHz a întărit descoperirile, conform autorilor. Cercetătorii au folosit dispozitivul în acest studiu pentru a scoate la iveală în detaliu modul prin care DPR se leagă de regiunile dezafectate intrinsec ale nucleofosminei.

”Succesul va presupune abordări terapeutice total inovative. Dar cel puțin acum știm asupra a ce trebuie să ne concentrăm”, a mai spus Kriwacki.

scrie un comentariu

0 Comentarii

Niciun comentariu!

Poți adăuga unul pentru a porni o conversație.

Adaugă un comentariu

Datele tale sunt în siguranță! Adresa de e-mail nu va fi publicată. Datele introduse nu vor fi distribuite către terți.
Câmpurile marcate cu * sunt obligatorii.