Multe tipuri de cancer pot fi tratate cu succes cu inhibitori ai punctelor de control imunitar (ICI). Acest tratament este adesea denumit simplu "imunoterapie". Blocarea proteinelor inhibitoare ale punctelor de control imunitar, cum ar fi PD-L1, stă la baza acestui tratament. Dar o lipsă concomitentă de semnalizare stimulatoare poate face ca terapiile să devină inutile. Acesta este considerat unul dintre motivele pentru care mulţi pacienţi cu cancer nu beneficiază de inhibitori ai punctelor de control imunitar.
Acum, o echipă de la Centrul German pentru Cercetarea Cancerului (DKFZ) a identificat o nouă şi surprinzătoare funcţie a unei proteine membranare de la suprafaţa celulelor canceroase; aceasta susţine şi stabilizează un factor important de „co-stimulare" care sporeşte activarea celulelor T, îmbunătăţind astfel răspunsul imunitar împotriva tumorii.
Studiul a fost publicat săptămâna trecută în revista Cancer Cell şi a fost realizat în colaborare cu cercetători de la Institutul Oncologic din Olanda.
Celulele T sunt actorii cheie în apărarea imunitară împotriva tumorilor. Activarea lor este controlată îndeaproape de o varietate de stimulatori, inhibitori ai punctelor de control imunitar.
Cu toate acestea, celulele tumorale sabotează adesea acest sistem prin manipularea expresiei proteinelor de control pentru a scăpa de distrugerea exercitată de sistemul imunitar.
Printre proteinele co-stimulatoare care promovează activitatea se numără şi CD58. Atunci când se leagă de receptorul său de pe o celulă imunitară, celula primeşte un semnal stimulator.
Dacă se blochează legarea CD58 la receptorul său, răspunsul imunitar împotriva multor tipuri de cancer este afectat.
„Este intrigant să observăm că multe celule canceroase exprimă în mod inerent CD58, o moleculă care, în esenţă, contrazice propria lor supravieţuire atunci când sunt supuse unui atac imunitar. Prin urmare, am vrut să înţelegem ce controlează expresia CD58", spune Chong Sun, imunolog la DKFZ.
Prin studiul actual, cercetătorii au descoperit că proteina membranară CMTM6 interacţionează şi reglează pozitiv expresia CD58.
Un lucru surprinzător este faptul că, CMTM6 interacţionează simultan cu PD-L1, molecula importantă de inhibare a controlului imunitar pe care o vizează majoritatea terapiilor ICI actuale.
CMTM6 protejează PD-L1 de degradare şi, de asemenea, stabilizează CD58 prin acest mecanism. Acest mecanism este potenţial un mecanism de reglare fină a răspunsului imunitar.
Mai mult, folosind un model de tratament cu celule TCR-T în vase de cultură, cercetătorii au arătat că pierderea CMTM6 din celulele tumorale afectează activarea celulelor T.
De asemenea, ei au descoperit că influenţa CMTM6 asupra CD58 joacă un rol important în interacţiunea specifică antigenului celulelor T cu celulele tumorale şi afectează, de asemenea, răspunsul la blocarea PD-L1.
„Este fascinant faptul că CMTM6 controlează doi jucători importanţi din sistemul nostru imunitar, CD58 şi PD-L1, chiar dacă au funcţii opuse", explică Beiping Miao, unul dintre autorii principali ai cercetării.
„Şi ceea ce a fost şi mai interesant este faptul că, atunci când am analizat mai în amănunt probele de tumori de la pacienţii care au primit terapii ICI, se pare că CD58 ar putea pur şi simplu să aibă un rol principal în montarea unui răspuns imun, în majoritatea cazurilor", a precizat cercetătorul germa
Folosind şoareci pe care fuseseră grefate celule leucemice umane, echipa a demonstrat că pierderea CMTM6 protejează celulele canceroase de terapia cu celule CAR-T.
În plus, în celulele canceroase umane provenite din biopsii tumorale, s-a observat o expresie generalizată a CMTM6 şi CD58. O expresie crescută a CMTM6 sau CD58 a fost corelată în mod semnificativ cu un răspuns mai bun la imunoterapii.
„Descoperirile noastre evidenţiază importanţa expresiei CMTM6 şi CD58 în celulele canceroase în timpul unui răspuns imunitar împotriva tumorilor", a menţionat Sun.
În continuare, cercetătorii şi-au propus să exploreze posibilitatea ajustării expresiei acestora în experimentele de laborator, cu scopul de a găsi astfel o modalitate de a îmbunătăţi imunoterapiile împotriva cancerului.
