O nouă modalitate de dezvoltare a unor medicamente polivalente pentru combaterea cancerului a fost descoperită de cercetătorii americani
Oamenii de știință de la Școala Medicală de la Harvard și Institutul de Cancer Dana-Farber au dezvoltat o metodă care exploatează natură multicentrică a unui inhibitor chimic pentru a identifica vulnerabilitățile din celulele canceroase.
Atunci când căile de semnalizare din interiorul celulelor sunt declanșate, proteinele se activează printr-o reacție în lanț, ca niște piese de domino, până când proteina finală influențează o anumită funcție celulară. În unele tumori, căile multiple de semnalizare determină creșterea celulelor canceroase și supraviețuirea acestora. Această redundanță înseamnă că, dacă o cale își încetează activitatea, o alta ar putea continuă să conducă proliferarea cancerului. Astfel, medicamentele cu capacitatea de a opri multiple căi simultan ar putea fi mai avantajoase.
Multe medicamente pentru cancer, inclusiv unii inhibitori ai kinazei au fost inițial concepute pentru a bloca funcția moleculelor specifice, dar acum este cunoscut că beneficiile lor nu provin întotdeauna din inhibarea țintelor unice.
”Mulți dintre acești inhibitori covalenți au de fapt un grad de polifarmacologie în acțiunea lor și pot să vizeze mai multe lucruri. Sunt anunțați că vizează o singură țintă, dar oamenii din domeniu știu că și alte câteva obiective contribuie la rezultatul lor pozitiv”, a afirmat Natanael Gray, profesor de chimie biologică și farmacologie moleculară la Harvard Medical School și la Institutul de Cancer Dana Farber din Boston, Massachusetts, citat de sciencedaily.com.
În noul studiu, echipa de cercetători a identificat molecule cheie care susțin supraviețuirea unui tip specific de celule canceroase pulmonare. Analizând răspunsul acestor celule la un inhibitor de kinază care ucide cancerul prin atingerea mai multor ținte, ei au putut să demonstreze că efectele anticanceroase au fost probabil provocate de inhibarea simultană a moleculelor specifice în două căi de semnalizare.
Această abordare ar putea fi utilă pentru proiectarea medicamentelor care atacă selectiv mai multe proteine, ceea ce este benefic pentru combaterea anumitor tumori.Deși inhibitorii kinazei au lovit ținte multiple, majoritatea nu au fost proiectate să facă acest lucru, ceea ce înseamnă că s-ar putea lega în mod inutil cu molecule și ar putea duce la efecte adverse.
Pentru a permite direcționarea mai bună a medicamentelor cercetătorii au decis să analizeze care dintre multele ținte ale acestor inhibitori generează efctele anticanceroase. Pentru aceasta ei au investigat inhibitorul kinazei SM1-71 și, folosind o serie de tehnici chimice proteomice și celulare, au arătat că acesta se leagă de zeci de kinaze, dintre care unele sunt implicate în căi de semnalizare care susțin supraviețuirea și creșterea celulelor canceroase.
Oamenii de știință au expus diferite tipuri de celule canceroase la SM1-71 și au descoperit că acest medicament a fost extrem de toxic pentru o linie specifică de celule canceroase pulmonare cu proteină mutantă KRAS, care este frecventă în unele tumori și duce la activarea căilor de semnalizare care determină creșterea celulelor. Abilitatea inhibitorului de a ucide aceste celule, în ciuda acestei mutații, a sugerat că subsatnța a atins obiectivele din mai multe cai de semnalizare.
Pentru a afla care interacțiuni inhibitoare au limitat activitatea cancerului, cercetătorii au identificat mai întâi care kinaze din lista lor erau cunoscute a fi proteine cheie pentru creșterea și supraviețuirea celulelor canceroase. Ei au redus apoi acești candidați și au văzut că proteinele din două căi esențiale de semnalizare au fost blocate. Au aplicat apoi numeroși inhibitori ai kinazei utilizați în cercetare și tratamente pentru a vedea dacă inhibarea specifică a oricărei combinații a acestor proteine ar replica efectele pe care SM1-71 le-a avut asupra celulelor canceroase. În cele din urmă, inhibarea proteine MEK1 / 2 și IGF1R / INSR în același timp a demonstrat efecte similare, sugerând că acestea sunt ținte cruciale în această linie de cancer pulmonar.
SM1-71 în sine nu ar fi probabil viabilă la om, deoarece se leagă de prea multe proteine și poate duce la daune colaterale, mai afirmă autorii studiului, dar descoperirea obiectivelor sale cele mai importante ar putea ajuta la proiectarea de medicamente viitoare care pot opri multiple cai de semnalizare în tumori.
”Următorul pas ar fi să încercăm să păstrăm obiectivul de eficacitate în timp ce scăpăm de cele care generează reacții adverse”, a mai afirmat Grey.
Niciun comentariu!
Poți adăuga unul pentru a porni o conversație.