Virusurile bacteriofage modificate genetic, ultima armă împotiva bacteriilor rezistente la antibiotice

Virusurile bacteriofage modificate genetic pot infecta și distruge bacteriile rezistente la antibiotice, arată concluziile unei noi cercetări realizate la Institutul Medical Howard Hughes (HHMI) de la Universitatea din Pittsburgh. Administrarea unui cocktail cu trei astfel de virusuri bacteriofage a salvat viața unei paciente infectate cu infectați bacteria Mycobacterium, după un transplant de pămâni.

Pacienta, o fată în vârstă de 15 ani, a trebuit să vină la Great Ormond Street Hospital din Londra pentru un dublu transplant de plămân.

Era vara anului 2017, iar plămânii săi se luptau să ajungă la măcar o treime din funcția lor normală. Avea fibroză chistică, o boală genetică ce înfundă plămânii cu mucus și le provoacă pacienților infecții persistente. Timp de opt ani, a luat antibiotice pentru a controla două rădăcini bacteriene.

La câteva săptămâni după transplant, doctorii au remarcat roșeață la cicatricea sa din urma chirurgiei și semne de infecție în ficatul său. Apoi, au văzut noduli – bacterii ce vin către suprafața pielii – pe brațele sale, pe picioare și pe fese. Infecția fetei s-a răspândit, iar antibioticele tradiționale nu mai funcționau.

Un tratament personalizat a ajutat-o însă pe pacientă să se vindece. Acesta se bazează pe virusuri bacteriofage modificate genetic, ce pot infecta și ucide bacteriile.

În cursul următoarelor șase luni, aproape toți nodulii de la suprafața pielii fetei au dispărut, rana din urma chirurgiei a început să se închidă, iar funcția ficatului s-a îmbunătățit, au raportat oamenii de știință în jurnalul ”Nature Medicine”.

”Lucrarea este prima care demonstrează siguranța și eficiența bacteriofagilor modificați într-un pacient uman. Un asemenea tratament ar putea oferi o abordare personalizată pentru combaterea bacteriilor rezistente la medicamente. Ar putea avea potențialul de a fi folosit pe o scară mai largă, pentru controlarea bolilor ca tuberculoza. Ideea este folosirea bacteriofagilor ca antibiotice – ca ceva pe care l-am putea folosi pentru a ucide bacteriile ce provoacă infecții”, a spus Graham Hatfull, profesor la HHMI, citat de sciencedialy.com.

În octombrie 2017, Hatfull a primit e-mailul ce a făcut-o pe echipa lui să înceapă căutarea timp de câteva luni a bacteriofagilor.

Un coleg de la spitalul din Londra a stabilit cazul: doi pacienți, ambii adolescenți. Ambii aveau fibroză chistică și au primit transplanturi duble de plămân pentru recuperarea funcției pulmonare. Ambii au fost infectați cronic cu rădăcini ale Mycobacterium, rude ale bacteriei ce cauzează tuberculoza. Infecțiile s-au stabilit în urmă cu ani de zile și au izbucnit după transplant.

Hatfull, genetician molecular, a petrecut peste trei decenii adunând o colecție colosală de bacteriofagi, sau fagi, din mediul înconjurător. Colegii lui Hatfull s-au întrebat dacă vreunul din acești fagi ar putea ținti rădăcinile pacienților.

A fost o idee fantezistă, conform lui Hatfull. Colecția lui de fagi – cea mai mare din lume – constă în aproximativ 15.000 de flacoane și ocupă spațiul unor două congelatoare de doi metri înălțime în laboratorul său. Au fost colectat din mii de locuri diferite din toată lumea – și în mare parte de către studenți.

Hatfull conduce un program HHMI numit SEA-PHAGES ce oferă studenților oportunitatea să ”vâneze” fagi. În 2018, aproape 120 de universități și colegii și 4.500 de studenți din toată țara au participat la program, care a implicat mai mult de 20.000 de studenți în ultimul deceniu.

Există mai mult de un nonilion (un cvadrilion de cvadrilioane) de fagi în noroi, apă și aer. După testarea mostrelor pentru a găsi un fag, studenții îl studiază. Vor vedea cum arată la un microscop electronic, îi vor secvenționa genomul, vor testa cât de mult infectează și omoară bacteriile și își vor da seama unde aparține în arborele familiei fagilor.

Nu aceasta a fost intenția originală a programului, conform lui Hatfull. ”Am simțit că această colecție era enorm de puternică pentru adresarea tuturor felurilor de întrebări din biologie. N-ar nu am vrezut că vom ajunge vreodată într-un punct în care să folosim acești fagi terapeutic”, a mai spus Hatfull.

Ideea terapiei cu fagi există de aproape un secol. Dar până recent nu au existat suficiente date despre siguranța și eficiența tratamentului. În 2017, doctorii din San Diego, California, au folosit fagi cu succes pentru a trata un pacient cu o bacterie rezistentă la mai multe medicamente. Acel caz și creșterea rezistenței la antibiotice au alimentat interesul pentru fagi, a explicat Hatfull.

La mai puțin de o lună după ce a auzit de cei doi pacienți infectați din Londra, a primit mostre ale rădăcinilor lor bacteriene. Echipa sa a căutat în colecție fagi cu potențialul de a ținti bacteria.

Ei au testat fagi individuali cunoscuți să infecteze rudele bacteriene ale rădăcinilor pacienților și au combinat mii de alți fagi împreună și au testat lotul. Căutau ceva care ar curăța pelicula albicioasă de bacterii ce creșteau pe vasele de plastic din laborator. Dacă un fag ar putea face asta, a concluzionat echipa, ar putea fi capabil să combată infecțiile pacienților.

La sfârșitul lunii ianuarie, echipa a găsit un câștigător – un fag ce ar putea lovi rădăcina ce a infectat unul din adolescenți. Dar era prea târziu, a spus Hatfull. Pacientul a murit mai devreme în acea lună.

Pentru cel de-al doilea pacient echipa a selectat trei fagi numiți Muddy, ZoeJ și BPs. Muddy ar putea infecta și ucide bacteriile fetei, dar ZoeJ și BPs nu au fost la fel de eficienți.

Așa că Hatfull și colegii săi au modificat genomurilor celor doi fagi pentru a-i face să ucidă bacterii. Au înlăturat o genă ce le permite fagilor să se reproducă neudăunător într-o celulă bacteriană. Fără genă, fagii se reproduc și explodează din celulă, distrugând-o. Apoi au combinat trio-ul într-un cocktail de fagi, l-au purificat și l-au testat pentru siguranță.

Doctorii au administrat cocktail-ul pacientului de două ori pe zi cu cu miliard de particule de fagi în fiecare doză. După șase săptămâni, o imagine a ficatului a arătat că infecția a dispărut. Hatfull are speranțe mari: bacteria nu a prezentat niciun semn de dezvoltare de rezistență la fagi, iar echipa a pregătit un al patrulea fag pe care să îl adauge la mix.

Găsirea fagilor potriviți pentru fiecare pacient este o mare provocare. Într-o bună zi, oamenii de știință ar putea să fie capabili să formeze un cocktail de fagi care să funcționeze pe o scară mai largă pentru tratarea bolilor, cum ar fi infecțiile cu Pseudomonas ce amenință pacienții cu arsuri.