Un nou studiu realizat de cercetători de la universitatea MIT ar putea explica motivele pentru care sistemul imunitar furnizează rezultate mai slabe în cancerul pulmonar, după tratamentul cu medicamente de imunoterapie.
Imunoterapia, tratamentul cu medicamente care stimulează sistemul imunitar să atace tumorile, funcţionează bine împotriva anumitor tipuri de cancer, dar în cazul cancerului pulmonar a furnizat rezultate slabe.
Într-un studiu efectuat pe şoareci, o echipă de cercetători de la MIT au descoperit că bacteriile care se găsesc în mod natural în plămâni ajută la crearea unui mediu care suprimă activarea celulelor T în ganglionii limfatici din apropierea plămânilor.
Cercetătorii nu au găsit acest tip de mediu imunosupresor în ganglionii limfatici din apropierea tumorilor de pe pielea şoarecilor.
Prin aceste noi descoperiri cercetătorii speră că ar putea contribui la dezvoltarea unor noi modalităţi de a intensifica răspunsul imunitar în cazul tumorilor pulmonare.
„Există o diferenţă funcţională între răspunsurile montate de celulele T existente în diferiţi ganglioni limfatici. Sperăm să identificăm o modalitate de a contracara acest răspuns supresiv, astfel încât să putem reactiva celulele T care ţintesc tumorile pulmonare”, spune Stefani Spranger, profesor asistent de biologie şi membru al Institutului Koch pentru Cercetare Integrativă a Cancerului din cadrul MIT, autorul principal al noului studiu.
De mulţi ani, oamenii de ştiinţă ştiu că celulele canceroase pot trimite semnale imunosupresoare, ceea ce duce la un fenomen cunoscut sub numele de epuizarea celulelor T. Scopul imunoterapiei împotriva cancerului este de a întineri acele celule T, astfel încât acestea să poată începe din nou să atace tumorile.
Un tip de medicament utilizat în mod obişnuit pentru imunoterapie implică inhibitori ai punctelor de control, care înlătură frânele de pe celulele T epuizate şi ajută la reactivarea lor. Această abordare a funcţionat bine în cazul unor cancere precum melanomul, dar nu la fel de bine în cazul cancerului pulmonar.
Lucrările recente au oferit o posibilă explicaţie pentru acest lucru. Echipa a descoperit că unele celule T încetează să funcţioneze chiar înainte de a ajunge la o tumoră, din cauza faptului că nu au fost activate la începutul dezvoltării lor.
Într-o lucrare din 2021, echipa a identificat populaţii de celule T disfuncţionale care pot fi diferenţiate de celulele T normale printr-un model de expresie genetică care le împiedică să atace celulele canceroase atunci când intră într-o tumoră.
„În ciuda faptului că aceste celule T proliferează şi se infiltrează în tumoră, ele nu au fost niciodată autorizate să ucidă”, spune Spranger.
În noul studiu, echipa sa a aprofundat acest eşec de activare, care are loc în ganglionii limfatici - care filtrează fluidele care se scurg din ţesuturile din apropiere.
Ganglionii limfatici sunt locul în care „celulele T ucigaşe” întâlnesc celulele dendritice, care prezintă antigene (proteine tumorale) şi ajută la activarea celulelor T.
Pentru a explora de ce unele celule T ucigaşe nu reuşesc să fie activate corespunzător, echipa lui Spranger a studiat şoareci cărora li s-au implantat tumori în plămâni, sau în flanc. Toate tumorile au fost identice din punct de vedere genetic.
Cercetătorii au descoperit că celulele T din ganglionii limfatici care drenează din tumorile pulmonare au întâlnit celule dendritice şi au recunoscut antigenele tumorale afişate de aceste celule. Chiar şi aşa, aceste celule T nu au reuşit să se activeze pe deplin, ca urmare a inhibării de către o altă populaţie de celule T numite celule T reglatoare.
Cercetătorii au constatat că aceste celule T reglatoare au devenit puternic activate în ganglionii limfatici care drenează din plămâni, dar nu şi în ganglionii limfatici din apropierea tumorilor situate în flanc.
Celulele T reglatoare sunt în mod normal responsabile să se asigure că sistemul imunitar nu atacă propriile celule ale organismului. Cu toate acestea, cercetătorii au descoperit că aceste celule T interferează, de asemenea, cu capacitatea celulelor dendritice de a activa celulele T ucigaşe care ţintesc tumorile pulmonare.
De asemenea, cercetătorii au descoperit modul în care aceste celule T de reglare suprimă celulele dendritice, şi anume prin eliminarea proteinelor stimulatoare de pe suprafaţa celulelor dendritice, ceea ce le împiedică să activeze activitatea celulelor T ucigaşe.
Influenţa microbiană
Alte studii au arătat că activarea celulelor T reglatoare este determinată de nivelurile ridicate de interferon gamma din ganglionii limfatici care se drenează din plămâni. Această moleculă de semnalizare este produsă ca răspuns la prezenţa bacteriilor comensale - bacterii care trăiesc în mod normal în plămâni fără a provoca infecţii.
Cercetătorii nu au identificat încă tipurile de bacterii care induc acest răspuns sau celulele care produc interferonul gamma, dar au arătat că, atunci când au tratat şoarecii cu un anticorp care blochează interferonul gamma, au putut restabili activitatea celulelor T ucigaşe.
Interferonul gamma are o varietate de efecte asupra semnalizării imunitare, iar blocarea acestuia poate atenua răspunsul imunitar general împotriva unei tumori, astfel încât utilizarea sa pentru a stimula celulele T ucigaşe nu ar fi o strategie bună de utilizat la pacienţi, spune Spranger.
Laboratorul său explorează acum alte modalităţi de a ajuta la stimularea răspunsului celulelor T ucigaşe, cum ar fi inhibarea celulelor T de reglare care suprimă răspunsul celulelor T ucigaşe sau, odată ce vor fi identificate, blocarea semnalelor de la bacteriile comensale.
(Un nou studiu al MIT explică de ce celulele dendritice (verzi) din ganglionii limfatici care drenează lichidele din plămâni nu reuşesc să stimuleze celulele T ucigaşe (albe) să atace tumorile pulmonare. Credit: MIT)
