Oamenii de ştiinţă au descoperit un mecanism responsabil pentru dezvoltarea vasculitei ANCA asociată
Sistemul imunitar poate deveni propriul inamic atunci când mecanismele care ar trebui să fie, de fapt, protectoare scapă de sub control.
Vasculita este o boală inflamatorie, care distruge vasele de sânge. În vasculita ANCA asociată, reacţiile inflamatorii excesive duc la hemoragii pulmonare care pot fi fatale dacă nu sunt tratate.
Cercetătorii de la universitatea din Bonn, Germania, împreună cu colegii lor din Ţările de Jos, Elveţia şi Anglia, au descifrat un mecanism la şoareci şi pacienţi care conduce severitatea bolii. Rezultatele au fost publicate săptămâna trecută în Journal of Experimental Medicine.
În vasculita ANCA asociată, există o inflamaţie severă a vaselor de sânge mici şi mijlocii din plămâni. În plus, pielea şi rinichii pot fi, de asemenea, afectate.
ANCA (anticorpi anti-neutrofili citoplasmatici) sunt anticorpi produşi de organism care vizează propriile celule albe din sânge. Este o boală autoimună rară, severă, care este adesea fatală dacă este lăsată netratată din cauza hemoragiei pulmonare.
Terapia presupune administrarea de medicamente care suprimă sistemul imunitar. Recent, s-au făcut şi încercări de blocare cu inhibitori a cascadei inflamatorii.
„Provocarea în găsirea de noi terapii o reprezintă faptul că se cunosc foarte puţine despre mecanismele care declanşează boala”, spune prof. Natalio Garbi de la institutul de medicină moleculară şi imunologie experimentală (IMMEI) de la spitalul universitar din Bonn.
Oamenii de ştiinţă au descoperit acum un mecanism responsabil pentru dezvoltarea bolii şi anume calea de semnalizare cGAS/STING/IFN-I.
„Am reuşit să arătăm în experimentele cu şoareci că simptomele acestei boli autoimune, cum este şi hemoragia pulmonară, se îmbunătăţesc atunci când această cale de semnalizare este blocată cu medicamente”, a declarat principala autoare a studiului, Nina Kessler, studentă la doctorat şi cercetătoare în laboratorul prof. Garbi.
Studiul a implicat 31 de pacienţi cu vasculită ANCA, 57 de indivizi sănătoşi, drept controale, precum şi un model nou de şoarece.
ADN rătăcit
În mod normal, ADN-ul materialului genetic este localizat în nucleul sau mitocondriile celulelor. Atunci când agenţii patogeni, precum bacteriile sau viruşii, îşi stabilesc reşedinţa în celule, ei pot lăsa în urmă fragmente de ADN în citosol (lichidul intracelular – matricea citoplasmatică/hialoplasma) care sunt detectate de un senzor special numit cGAS. Această santinelă produce o moleculă numită cGAMP, care la rândul său activează molecula STING. Ca urmare, are loc producţia de interferon de tip 1 (IFN-I), ceea ce cauzează o inflamaţie puternică. Acest lucru ar trebui să împiedice înmulţirea agenţilor patogeni şi chiar să conducă celulele puternic infectate la sinucidere celulară.
„Devine problematic atunci când aceste mecanisme nu sunt declanşate de agenţi patogeni, ci de propriul nostru ADN celular”, explică prof. Garbi. Apoi calea de semnalizare cGAS/STING/IFN-I duce la moartea celulei. „În studiul nostru, arătăm că, din motive încă necunoscute, ADN-ul este eliberat din nucleul celulei şi activează calea de semnalizare. Acest lucru duce la distrugerea vaselor de sânge şi la hemoragie”, spune prof. Garbi.
Cercetătorii au recreeat dezvoltarea bolii la şoareci
Cercetătorii au recreat la şoareci, cei mai importanţi paşi în dezvoltarea bolii. Pentru asta, ei au administrat animalelor autoanticorpi patogeni şi au introdus produse bacteriene în plămânii animalelor pentru a imita o infecţie precum cea care apare în timpul unei crize de vasculită ANCA. Soarecii au dezvoltat imediat boli pulmonare si hemoragie. Cercetătorii au întrerupt lanţul de semnalizare cGAS/STING/IFN-I, în mai multe puncte, şi au redus la „tăcere” anumite gene pentru IFN-I sau pentru anumite macrofage ale sistemului imunitar.
Din rezultatele înregistrate la şoareci, cercetătorii au ajuns la concluzia că într-adevăr urmele de ADN din celulă supraactivează calea de comunicare cGAS/STING care duce la boala severă. Nivelurile crescute ale IFN-I şi cGAMP din sânge la pacienţii studiaţi sugerează că santinela care identifică urmele anormale de ADN din celule este responsabilă pentru progresia bolii. „Celulele imune sunt şi prieteni, şi duşmani ai bolii”, explică Susanne Viehmann, de la laboratorul IMMEI.
Macrofagele provenite din sânge produc molecula inflamatorie IFN-I, care conduce boala. În acelaşi timp, un alt tip de macrofage din alveole mănâncă celulele roşii care se scurg din vasele de sânge, reducând astfel factorii proinflamatori.
„Înţelegând mai bine procesele moleculare ale vasculitei severe ANCA, am reuşit să identificăm, în modelul preclinic, potenţiale ţinte de medicamente deja aprobate pentru alte boli”, a precizat prof. Garbi, precizând însă că vor continua cercetările în acest sens.
