Oamenii de ştiinţă au identificat posibili markeri pentru rezistenţa la chimioterapie în cazul cancerului de sân triplu negativ, utilizând analiza proteogenomică.
O echipă interdisciplinară de cercetători şi clinicieni de la Baylor, MIT, Harvard şi universitatea Washington din St. Louis a identificat o serie de markeri biologici în cancerul de sân triplu negativ (TNBC) care sunt asociaţi cu rezistenţa la chimioterapie, şi rezultatul pacienţilor.
Studiul finanţat de Institutului Naţional al Cancerului, din Statele Unite a fost publicat în revista Cancer Discovery.
„TNBC este cea mai dificil de tratat formă de cancer de sân, cu un tratament standard care necesită mai multe medicamente de chimioterapie şi care adesea, din păcate, nu reuşesc să vindece pacientul”, a declarat autorul principal al studiului dr. Meenakshi Anurag, profesor asistent de medicină la Baylor.
„Este imperativ să dezvoltăm abordări pentru a estima răspunsul (la tratament), astfel încât să putem administra tratamente eficiente. În plus, pacienţii care nu răspund la medicamentele standard au nevoie de abordări de tratament complet noi. Descoperirea unor alternative terapeutice depinde de înţelegerea modului în care apare cancerul de sân triplu negativ”, a precizat medicul.
Echipa de cercetare a folosit o abordare inovatoare numită „proteogenomică la scală micro”, pe care a dezvoltat-o anterior, pentru a analiza biopsiile tumorale prelevate de la pacienţii cu cancer de sân triplu negativ înainte de tratamentul cu chimioterapie combinată cu carboplatin şi docetaxel.
Datele de la abordările standard de secvenţiere ADN şi ARN au fost integrate cu analize proteomice şi fosfoproteomice bazate pe spectrometrie de masă pentru a obţine portrete moleculare mai complete ale tumorilor triplu negative sensibile la tratament faţă de tumorile rezistente la tratament.
„Analiza proteomică a biopsiilor înainte de tratament a dezvăluit în mod unic căile metabolice care au fost asociate cu rezistenţa la tratament, inclusiv metabolismul acizilor graşi”, a declarat dr. Anurag.
Când echipa a combinat datele proteomice cu exprimarea genelor a observat că sensibilitatea la chimioterapie a fost marcată de creşterea amprentei de reparare a ADN-ului, semnalizării interferonului gamma şi a componentelor punctelor de control imun. Aceste date au sugerat posibilitatea existenţei unui predictor multi-omic pentru răspunsul la chimioterapie.
Echipa a efectuat analize care au triangulat răspunsul la tratament, eliminarea sau dobândirea de cromozomi şi scăderea sau creşterea expresiei ARN mesager (ARNm) şi a proteinelor.
Cercetătorii au determinat că o deleţie de pe cromozomul 19, situată în regiunea 19q13.31-33, a fost asociată cu rezistenţa la tratamentul de chimioterapie. Dintre sutele de gene şterse în această locaţie, expresia ADN a ligazei genei LIG1 a fost una dintre genele suprimate în mod constant, atât la nivelul ARNm, cât şi la nivelul proteinei. În modele şi în alte setări de cancer de sân triplu negativ, pierderea expresiei sau ştergerea LIG1 a fost asociată cu o rezistenţă selectivă la carboplatin şi cu un rezultat clinic slab.
„Pierderea LIG1 a fos asociată cu un prognostic prost şi la alte tipuri de cancer, indicând faptul că această ştergere are o semnificaţie clinică mai largă”, a precizat dr. Anurag.
Echipa lucrează în prezent la studii clinice pentru a confirma că ştergerea LIG1 poate fi folosită în siguranţă pentru a permite efectele chimioterapiei cu carboplatin în cancerul de sân triplu negativ. LIG1 este o componentă critică a sintezei catenelor de ADN mai puţin dezvoltate, care conectează fragmentele Okazaki (segmente mici de ADN care trebuie conectate pentru a finaliza reacţia de sinteză).
Cercetătorii au descoperit că ADN-polimeraza POLD1 este frecvent ştearsă odată cu LIG1, ceea ce sugerează un mecanism comun al mai multor gene.
Componentele sintezei acestor catene întârziate sunt în general considerate esenţiale pentru supravieţuirea celulară, dar în studiul de faţă reducerea nivelului acestor enzime a fost asociată cu o instabilitate cromozomială, marcată în mai multe tipuri de cancer, şi rezistenţă selectivă la carboplatină în cancerul de sân triplu negativ.
„În opinia noastră, analizele proteogenomice ar trebui să fie considerate de rutină în studiile clinice pentru a descoperi biomarkeri utili clinic, noi perspective biologice şi ipoteze terapeutice” a concluzionat dr. Shankha Satpathy, coautor corespondent al studiului şi lider senior al grupului de cercetare.
Conform cercetătorilor, sunt în curs de desfăşurare studii pentru a determina modul în care genomul este destabilizat şi modul în care tumorile care conţin deleţia LIG1 pot fi tratate mai eficient.
