Gena Titin este o proteină gigantică având dimensiuni foarte mari, de fapt, este cea mai mare din corpul uman, şi permite mişcări elastice ale muşchilor, inclusiv ale muşchilor inimii. Mutaţiile genei titin (TTN), care afectează această funcţie sunt cea mai frecventă cauză a unei boli a muşchiului cardiac, cunoscută sub numele de cardiomiopatia dilatativă (CMD).
Până acum nu se ştia de ce mutaţiile TTN provoacă boala, respectiv care sunt mecanismele care stau la baza acestei patologii. Acum, o echipă de experţi a obţinut informaţii inovatoare despre acest mecanism datorită unei mutaţii a genei TTN.
CMD este cea mai frecventă formă de cardiomiopatie, cunoscută şi sub numele de cardiomiopatie congestivă, o boală gravă caracterizată prin expansiunea cavităţilor inimii, căderea contractilităţii, dezvoltarea insuficienţei cardiace, ritmul cardiac afectat şi tromboembolism. În această afecţiune muşchii inimii îşi schimbă structura, se întind, devin mai slabi şi nu se mai contractă bine, şi astfel inima pompează mai puţin sânge în circulaţia corpului în timpul fazei de expulzare (sistolă).
O echipă de experţi condusă de prof. Wolfgang Linke, directorul Institutului de Fiziologie II de la Universitatea din Münster, a obţinut informaţii inovatoare despre patomecanismele CMD datorită unei mutaţii TTN. Cercetarea a fost publicată luna aceasta în revista Science Translational Medicine.
„CMD poate avea diverse cauze, dar cea mai frecventă este un tip special de mutaţie TTN numită variantă de trunchiere. La pacienţii cu o astfel de variantă de trunchiere TTN, întâlnită şi sub numele de TTNtv, una dintre cele două alele TTN este scurtată, în timp ce cealaltă alelă este de obicei sănătoasă", spune liderul de proiect Wolfgang Linke.
Cercetătorii ştiu de aproape un deceniu că TTNtv provoacă CMD, dar acum, după o muncă de cercetare de şase ani, ei au reuşit să descopere mecanismele patologice cheie ale bolii prin care se produce această patologie de slăbire a inimii.
Echipa a studiat peste 100 de probe de ţesut de inimă umană cu CMD în ultima fază a bolii şi a descoperit că aproape 20% prezentau TTNtv. Prin măsurarea conţinutului de proteine normale de titină, oamenii de ştiinţă au descoperit că inimile pacienţilor cu TTNtv conţineau o titină mai puţin normală decât ţesuturile cardiace din inimi cu CMD fără TTNtv şi respectiv din inimi care nu prezentau insuficienţă cardiacă, provenind de la donatori de organe. Pierderea proteinei normale de titină a cauzat o reducere a numărului de unităţi contractile, explicând forţa contractilă redusă a inimilor TTNtv-CMD. „Deşi alela sănătoasă TTN produce o titină chiar mai normală decât de obicei, nu poate compensa lipsa celei de-a doua alele sănătoase", explică Wolfgang Linke aceste descoperiri.
Pentru prima dată, echipa a reuşit să demonstreze şi faptul că inimile pacienţilor cu TTNtv conţin proteine de titină cu variante de trunchiere. „Am arătat că aceste proteine trunchiate sunt inutile, deoarece nu sunt încorporate în unităţile contractile ale celulelor musculare cardiace. În schimb, proteinele trunchiate sunt colectate în aglomerări intracelulare sau în agregate. La fel ca în cazul bolilor neurodegenerative, cum ar fi Alzheimer, aceste proteine agregate ar putea fi toxice", adaugă Wolfgang Linke.
De asemenea, ehipa de cercetare a mai descoperit că celulele musculare cardiace ale pacienţilor cu TTNtv-CMD aveau probleme cu sistemul de control al calităţii proteinelor intracelulare, care are rolul de a curăţa micromediul de proteinele defecte sau în vârstă. Sistemul acelor pacienţi părea să fie copleşit de cantităţi mari de proteine trunchiate de titină, şi nu mai funcţiona corect.
Dincolo de toate aceste descoperiri, echipa a sugerat posibile strategii de tratament pentru pacienţii cu CMD. Ei au folosit culturi de celule musculare cardiace umane obţinute din ţesutul pacienţilor TTNtv pe care le-au reprogramat în celule stem.
„Cu ajutorul colaboratorilor noştri din Göttingen, am putut să arătăm că acele culturi celulare cu TTNtv au prezentat aceleaşi mecanisme patologice ca în cazul inimilor pacienţilor cu TTNtv şi că inhibarea sistemului de control al calităţii proteinelor a înrăutăţit situaţia. Foarte important, culturile celulare cu TTNtv au dezvoltat mai puţină forţă contractilă decât modelele de control sănătoase, dar editarea genelor folosind CRISPR-Cas9 a reparat mutaţia şi a salvat forţa contractilă. Deşi editarea genetică nu este încă posibilă în această formă la pacienţi, studiul nostru arată că totuşi aceştia ar putea să fie vindecaţi, în principiu, folosind această abordare", a concluzionat Wolfgang Linke.
