Cercetări recente pentru o afecţiune cardiacă genetică devastatoare sugerează că mutaţii ale proteinelor de aderenţă - molecule care ar trebui să susţină inima - ar putea avea un rol în perturbarea integrităţii stratului exterior al inimii, crescând riscul de moarte cardiacă subită.
Cardiomiopatia aritmogenă - ACM - este o boală cardiacă genetică în care muşchiul cardiac sănătos este înlocuit, în timp, de ţesut cicatricial (fibroză) şi grăsime. Problemele grave cardiace nu se opresc însă aici, deoarece tulburarea este marcată suplimentar de inflamaţie şi, cel mai rău, de degenerarea generală a inimii. Medicii au numit ACM „cea mai aritmogenă formă dintre bolile de inimă cunoscute de om". Afecţiunea este caracterizată prin aritmii ventriculare care încep de obicei în adolescenţă sau la vârsta adultă timpurie - aritmiile se referă la bătăi neregulate ale inimii, care pot fi prea lente sau prea rapide. Bătăile neregulate ale inimii apar deoarece impulsurile electrice ale cordului nu funcţionează corespunzător, iar în cazul celor care suferă de ACM, afecţiunea creşte riscul ca aritmia să fie fatală.
Boala ACM este ascunsă şi înşelătoare cu puţine simptome vizibile, palpitaţii cardiace sau sincope. Există însă şi pacienţi cu ACM care nu prezintă deloc simptome înainte de moartea cardiacă subită. Atunci când tinerii sportivi mor brusc pe terenul de fotbal sau de baschet, cauza este de obicei ACM, spun specialiştii.
Deşi studiile au arătat cu mult timp în urmă că afecţiunea este genetică, bărbaţii având un risc mai ridicat decât femeile, oamenii de ştiinţă au descoperit abia acum modul în care defecte genetice specifice care implică proteinele de aderenţă - adezivul molecular care ţine celulele inimii împreună - afectează, de fapt, inima.
Studiul unei echipe de cercetare din Olanda asupra bolii ACM oferă o nouă perspectivă asupra geneticii acestei afecţiuni şi indică o posibilă cale pentru un tratament personalizat.
Cercetătorii au urmărit originile genetice ale acestei afecţiuni în mutaţiile celulare din desmozomi - macula adhaerens - care codifică proteinele de adeziune. Termenul desmozom a fost introdus în urmă cu un secol de către omul de ştiinţă austriac, doctorul Josef Schaffer.
Desmozomii sunt complexe celulare specializate de aderenţă, responsabile pentru menţinerea integrităţii mecanice a ţesuturilor. Ei sunt compuşi din proteine multiple, multe dintre acestea putând conţine mutaţii dăunătoare. La persoanele care trăiesc cu ACM, celulele care exprimă desmozomii sunt o sursă cheie de fibroblaste - celule care produc ţesut conjunctiv şi depozite grase.
O echipă de oameni de ştiinţă de la Institutul Hubrecht, din Utrecht, s-a concentrat pe studierea epicardului, întrucât celulele sale păstrează capacitatea de a prolifera şi de a se diferenţia în alte tipuri de celule pe tot parcursul vieţii. Diferenţierea celulelor epicardului depinde de integritatea proteinelor de aderenţă - în special a desmozomilor. Datorită relaţiei strânse dintre desmozomi şi epicard, noile cercetări sugerează că boala îşi are originile în ţesutul epicardic. Epicardul este stratul exterior al peretelui inimii care acoperă miocardul - muşchiul responsabil de contracţia inimii, respectiv stratul muscular central cel mai gros al peretelui cardiac. Epicardul este, de asemenea, cunoscut ca pericardul visceral, deoarece formează stratul interior al pericardului. Epicardul este alcătuit în principal din ţesut conjunctiv liber, care include fibre elastice şi ţesut adipos.
„Cardiomiopatia aritmogenă - ACM - se caracterizează la om prin depozite fibroase care înglobează grăsime în ventriculele inimii, dar mecanismele responsabile pentru aceste depozite nu sunt bine înţelese, iar modelele animale cu ACM nu surprind bine acest fenotip", explică dr. Arwa Kohela în Science Translational Medicine.
În timpul formării embrionare a inimii, epicardiul dă naştere celulelor musculare netede coronariene şi fibroblastelor miocardice, care oferă suport structural embrionului în curs de dezvoltare, iar mai târziu pentru inima complet formată. Dezvoltarea proteinelor de sprijin - desmozomii - care ies din ţesutul epicardic este parte integrantă a unei inimi sănătoase.
Deşi studiile de acum două decenii efectuate pe o populaţie greacă cu o înclinaţie unică pentru ACM au indicat mutaţii în gene desmozomale, oamenii de ştiinţă olandezi au continuat cercetarea pentru a clarifica de ce defectele desmozomale pot deteriora atât de grav epicardul. Oamenii de ştiinţă au fost surprinşi să identifice posibilele rădăcini genetice ale ACM în genele celulelor epicardului, deoarece efectele bolii se resimt mai ales în miocard.
Cercetătorii nu au putut dezvolta un model animal adecvat pentru a studia ACM, întrucât rozătoarele de laborator nu dezvoltă acelaşi tip de grăsime cardiacă ca oamenii. Ei au generat celule stem de la pacienţii cu ACM care au mutaţii în gena care codifică proteina desmozomală placofilină-2 (PKP2). Gena PKP2 este exprimată în muşchiul cardiac şi se găseşte în desmozomi. Celulele care conţineau mutaţii ale genei placofilin-2 s-au diferenţiat în celule epicardice. Spre surpriza cercetătorilor, brusc aceste celule au suferit spontan remodelări fibro-grase, modificări identice cu depozitele fibroase grase care, în timp, înlocuiesc ţesutul cardiac sănătos.
„Am folosit culturi cardiace de celule stem pluripotente induse de om (hiPSCs), secvenţierea ARN-ului dintr-o singură celulă şi inimi umane cu ACM, pentru a studia contribuţia epicardului la remodelarea fibro-grasă în ACM. Celulele stem pluripotente induse de om, generate de pacienţii cu ACM, au arătat o diferenţiere celulară spontană fibro-grasă care a fost absentă în celulele izogene de control (liniile celulare identice genetic dar care nu au mutaţia bolii)", a explicat dr. Kohela.
Secvenţierea şi analiza ARN-ului dintr-o singură celulă, împreună cu examinarea ţesutului cardiac de la pacienţii cu ACM, au arătat că un factor de transcriere cunoscut sub numele de TFAP2A mediază această tranziţie devastatoare la nivelul epicardului. După ce a descoperit rolul vătămător al acestui factor în ACM, echipa olandeză speră că blocarea TFAP2A ar putea reprezenta o modalitate de a trata eficient ACM.
Factorul de transcriere este controlat de gena TFAP2A, care oferă instrucţiuni pentru a-l codifica într-o proteină. TFAP2A joacă un rol în medierea transcrierii ADN-ului. Factorul de transcriere se leagă de anumite regiuni ale ADN-ului şi ajută la controlul diviziunii celulare şi al apoptozei - moartea celulară.
Cercetătorii au tras concluzia că diferenţierea epicardică conduce la remodelarea fibro-grasă în cardiomiopatia aritmogenă.
Această cercetare face parte dintr-un corp tot mai mare de studii care investighează genetica unor boli de inimă cu impact asupra tinerilor. Abia în anul 2000 rezultatele unui studiu realizat pe un grup de pacienţi de pe insula grecească Naxos au ajutat oamenii de ştiinţă să ajungă la identificarea primei mutaţii care cauzează boala ACM. Atunci, cercetătorii au descoperit că locuitorii din Naxos aveau o formă rară, recesivă de ACM.
În raportul din 2014 publicat în revista Progress in Pediatric Cardiology, dr. Angeliki Asimaki de la Universitatea Harvard, a relatat o mare parte din istoria cercetării genetice a ACM, prezentând contribuţiile studiului din Naxos la cercetarea genetică a acestei boli.
Dr. Asimaki spunea atunci că ACM „este o boală a desmozomilor şi a deschis calea pentru identificarea mutaţiilor în genele desmozomale, inclusiv cele care codifică desmoplakin - (Dsp), placofilin-2, desmocollin-2 - (Dsc)2 şi desmoglein-2 - (Dsg)2".
„Mutaţiile legate de ACM sunt prezente încă de la concepţie, dar fenotipul clinic nu se manifestă cel puţin până în adolescenţă sau, de obicei, până la o vârstă adultă timpurie. Prin urmare, este de o importanţă crucială diagnosticarea devreme a ACM la persoanele tinere, înainte să apară riscul aritmiilor fatale", a spus dr. Asimaki.
Kohela şi colaboratorii săi din Olanda spun că cercetările lor au identificat un factor care poate fi blocat, şi care promite un potenţial tratament al afecţiunii. „Deşi sunt necesare studii suplimentare, constatările noastre sugerează că inhibarea TFAP2A ar putea fi o ţintă pentru tratarea ACM", au concluzionat oamenii de ştiinţă.
Cercetarea aduce noi perspective pentru înţelegerea acestei afecţiuni care, în Statele Unite, conform estimărilor, afectează 1 din 5.000 de persoane. ACM are un impact serios asupra pacienţilor tineri, 10% dintre cazurile de deces subit cardiac au loc în rândul celor sub 18 ani şi 17% dintre decese în rândul celor sub 35 de ani.
