O combinaţie experimentală din două medicamente a oprit progresia cancerului pulmonar cu celule mici, o formă de cancer pulmonar cu cea mai ridicată rată de mortalitate.
Ciclofosfamid este un medicament de chimioterapie care a fost cândva folosit pentru a trata cancerul pulmonar cu celule mici. În anii 1980, a fost înlocuit cu medicamente pe bază de platină.
Ambele tipuri de medicamente funcţionează la început, dar după câteva luni, cancerul începe să dezvolte rezistenţăla tratament.
Medicamentele pe bază de platină au devenit standardul de îngrijire, în principal pentru că provoacă efecte secundare mai mici, dar nu au îmbunătăţit substanţial prognosticul. În prezent, pacientul tipic supravieţuieşte mai puţin de un an şi jumătate după diagnostic.
În acest studiu, o echipă internaţională de cercetători, de la facultatea de medicină a universităţii Washington din St. Louis, Centrul de Cancer MD Anderson, al universităţii din Texas, SUA, şi de la universitatea Grenoble Alpes, din Franţa, a arătat că celulele cancerului pulmonar cu celule mici rezistă la ciclofosfamidă prin activarea unui anumit proces de reparare celulară. Cercetătorii au demonstrat că folosirea unui alt agent în procesul de reparare al celulelor canceroase face ca medicamentul să fie mult mai eficient, cel puţin în modelele de şoareci.
Rezultatele, disponibile online în Cancer Discovery, sugerează o cale către terapii mai bune pentru una dintre cele mai puţin tratabile forme de cancer.
„Cancerul pulmonar cu celule mici are ca opţiune de tratament, chimioterapia pe bază de platină, ceea ce poate adaugă între două până la şase luni de viaţă”, a declarat cunul dintre autorii principali, medicul Nima Mosammaparast, profesor asociat de patologie şi imunologie la universitatea Washington şi cercetător la centrul de cancer de la Spitalul Barnes-Jewish.
„Problema este că aceste tumori răspund iniţial la tratament, dar apoi reapar. Acest lucru nu s-a schimbat de 30 de ani. Aceste tumori sunt foarte rezistente la aproape orice tratament. În acest studiu arătăm că putem viza o nouă ţintă cu un medicament mai vechi pentru a reduce rezistenţa şi, posibil, pentru a îmbunătăţi tratamentul şi a oferi pacienţilor o şansă mult mai bună”, a mai spus medicul.
Cercetătorii de la universitatea Grenoble Alpes, studiază modul în care semnalizarea internă din celule, şi implicit, dereglarea acestei semnalizări, poate duce la progresia cancerului şi rezistenţă la medicamente. Acum câţiva ani, echipa din Franţa a descoperit că proteina, RNF113A, poate juca un rol în cancerul pulmonar cu celule mici, dar cercetătorii nu au putut determina ce face această proteină, mai exact.
Între timp, echipa Mosammaparast, din SUA, studia modul în care celulele repară ADN-ul deteriorat. În 2017, cercetătorul a publicat o lucrare în revista Nature în care a descris modul în care celulele canceroase repară deteriorarea ADN-ului cunoscută sub numele de deteriorare de alchilare, care este cauzată de ciclofosfamidă. Lucrarea a menţionat că proteina RNF113A joacă un rol în acest proces.
După aceste descoperiri, cercetătorii din Franţa şi SUA au decis să lucreze împreună la un studiu pentru a investiga cum rezistă celulele cancerului pulmonar cu celule mici leziunilor de alchilare şi dacă ar fi posibil să amplifice efectele medicamentelor chimioterapice alchilante, cum este ciclofosfamida, care interferează cu această rezistenţă.
Echipa a descoperit că RNF113A este reglat de proteina SMYD3, care este foarte exprimată în cancerul pulmonar cu celule mici, precum şi în alte tipuri de cancer.
Nivelurile ridicate de SMYD3 sunt asociate cu o boală mai invazivă, o rezistenţă crescută la chimioterapie alchilantă şi un prognostic mai rău.
Ţesutul pulmonar sănătos are foarte puţin SMYD3, ceea ce i-a determinat pe cercetători să creadă că eliminarea acestei proteine ar putea viza celulele canceroase, fără să le afecteze pe cele sănătoase.
Cercetătorii au creat modele de şoareci cu boala umană prin grefarea celulelor canceroase de la două persoane cu cancer pulmonar cu celule mici, pe grupuri separate de şoareci.
Un set de celule provenea de la un pacient care nu fusese încă tratat, astfel încât celulele nu au avut şansa de a dezvolta rezistenţă. Celelalte celule au provenit de la un pacient care a fost tratat şi a devenit rezistent la terapia standard pe bază de platină.
Toţi şoareci au dezvoltat tumori. Când tumorile au fost suficient de mari, cercetătorii au tratat şoarecii cu un inhibitor de SMYD3, ciclofosfamidă, ambele sau cu o soluţie inactivă. Inhibarea SMYD3 a încetinit modest creşterea tumorilor. Ciclofosfamida a oprit iniţial creşterea tumorilor la ambii pacienţi, dar tumorile au reînceput să crească din nou după aproximativ două săptămâni, ceea cea indicat faptul că au dezvoltat rezistenţă.
Combinaţia dintre cele două medicamente însă, a oprit tumorile care nu şi-au mai reluat creşterea pe durata experimentului.
„Discutăm cu o serie de alte grupuri despre începerea unui studiu clinic de fază 1 cât mai curând posibil”, a spus dr. Mosammaparast.
„Una dintre provocările cu care ne vom confrunta va fi să-i convingem pe medici să revină la un medicament vechi. Dar ce e frumos la această strategie este că poate funcţiona acolo unde terapiile actuale au eşuat. Acest tratament a funcţionat la fel de bine împotriva tumorii pacientului care a recidivat deja la terapia pe bază de platină, precum şi împotriva tumorilor pacientului netratat. Persoanele cu cancer pulmonar cu celule mici au nevoie disperată de tratamente mai bune şi suntem foarte încântaţi de posibilităţile pe care le avem aici”, a mai declarat medicul.
