Oameni de ştiinţă de la universitatea Boulder, din Colorado, au descoperit o nouă modalitate de a viza factorii de transcriere şi de a bloca o genă mutantă cheie care stă la baza dezvoltării tumorilor, deschizând calea către noi strategii terapeutice pentru cancer şi o serie de alte boli.
Descoperirea, publicată în Cell Reports, marchează un important pas înainte, după de zeci de ani de încercări de a viza factorii de transcriere, o clasă de proteine extrem de greu de blocat care, atunci când sunt deregalte sau suferă mutaţii, pot perturba funcţia celulară şi iniţia bolile.
„Această clasă de proteine reprezintă una dintre cele mai mari ţinte terapeutice în biomedicină. Oferim o strategie complet nouă pentru blocarea funcţiei factorului de transcriere care ar putea avea aplicaţii largi pentru multe boli, inclusiv cancerul“, a declarat autorul principal al studiului, profesorul de biochimie, Dylan Taatjes.
În corpul uman există mai mult de 1.500 de factori de transcriere, fiecare fiind responsabil pentru legarea la anumite secvenţe de ADN şi transcrierea sau „decodarea“ planului genetic, pentru a oferi instrucţiuni fiecărei celule despre ce are de făcut în organism.
Diverşi factori de transcriere acţionează în diferite tipuri de celule (muşchi, piele, sânge etc.), reglând absolut toate procesele din organism, de la inflamaţie la metabolismul colesterolului şi până la vindecarea rănilor şi moartea controlată a celulelor, proces esenţial pentru oprirea cancerului.
Atunci când un factor de transcriere suferă mutaţii, aceste instrucţiuni nu mai funcţionează corect şi pot transforma o proteină benefică într-una dăunătoare, un fel de „Jekyll şi Hyde“, a explicat prof. Taatjes.
De exemplu, mutaţiile factorului de transcriere p53, care au reprezentat subiectul acestui studiu, pot schimba funcţia genei de la supresor tumoral la promotor tumoral.
De ani de zile, oamenii de ştiinţă s-au străduit să dezvolte metode pentru a inhiba mutaţiile factorilor de transcriere, dar întrucât toţi sunt similari din punct de vedere molecular în regiunile în care se leagă de ADN, ţintirea acestora poate viza indirect şi alţi factori, perturbând funcţiile normale ale celulelor.
Mai mult, factorii de transcriere conţin un segment, numit domeniu de activare, care este dezordonat din punct de vedere structural, ceea ce face dificilă dezvoltarea unei molecule care să-l blocheze.
„Din păcate, în ciuda potenţialului uriaş şi a anilor de efort, vizarea terapeutică a factorilor de transcriere s-a dovedit în mare măsură greu de rezolvat“, a mai spus prof. Taatjes.
O soluţie promiţătoare
Prof. Taatjes şi o echipă de oameni de ştiinţă, printre care s-a numărat şi Alanna Schepartz, profesor de chimie la universitatea Berkeley, din California, au petrecut ani de zile lucrând la dezvoltarea unei soluţii.
Ei şi-au propus să inhibe selectiv gena p53 (un antigen tumoral care intervine în prevenţia formării cancerelor, având un rol de supresor tumoral), prezentă în orice tip de celulă şi care joacă un rol esenţial în dezvoltarea şi în răspunsul la stres al organismului uman.
Pentru a face acest lucru, în loc să vizeze direct p53, cercetătorii au vizat un complex cu 26 de subunităţi numit Mediator. Complexul Mediator se ataşează la p53 şi alţi factori de transcriere, servind ca o punte de legătură între aceşti factori şi enzima care decodează segmentele din planul genetic al organismului.
În esenţă, factorul de transcriere trebuie să se ataşeze complexul Mediator, aşa cum face o cheie într-o broască, pentru a activa procesul de decodare.
În studiile de laborator pe celule canceroase umane, cercetătorii au descoperit că atunci când au aplicat o peptidă nouă, pe care au proiectat-o conform domeniului de activare a p53, au putut împiedica funcţionarea p53.
Echipa a subliniat că peptida a blocat gena p53 să interacţioneze cu complexul Mediator, la fel cum se blochează un mecanism de deschidere când este folosită o cheie greşită, înainte ca adevărata „cheie“ p53, să se ataşeze la complexul Mediator.
„Un obiectiv la care lucrăm de zeci de ani a fost acela de a viza direct cu medicamente factorii de transcriere. Am găsit acum o modalitate de a obţine echivalentul funcţional fără a viza de fapt factorul de transcriere, ţintind în schimb complexul Mediator. Important este că acest proces nu afectează negativ alţi factori de transcriere din celulă“, a menţionat prof. Taatjes.
El a subliniat că lucrarea este un studiu pentru verificarea conceptului şi că mai trebuie făcute mai multe cercetări înainte ca o astfel de strategie să poată fi implementată la nivel clinic.
Cercetătorii spun însă că abordarea ar putea fi aplicată la mulţi alţi factor de transcriere care sunt implicaţi în boli. Studiul oferă o nouă abordare în dezvoltarea unor noi strategii de tratament pentru o plajă largă de boli, de la boli de inimă la tulburări neurologice.
Metoda unică pe care am folosit-o apelând la un domeniu de activare a factorului de transcriere ca punct de plecare, în loc de a scana mii de compuşi, ar putea duce la modalităţi mai rapide şi mai ieftine de dezvoltare a unor noi ţinte terapeutice.
„Metodele pe care le discutăm aici s-ar putea aplica oricărei boli care este determinată de funcţionarea anormală a unui factor de transcriere“, a menţionat prof. Taatjes.
