Oamenii de ştiinţă au descoperit un indiciu pentru cauza moleculară a bolii Alzheimer care ar putea explica de ce femeile sunt expuse unui risc mai mare de boală.
Într-un recent studiu, publicat miercuri, în Science Advances, o echipă de cercetători de la de la Institutul Scripps Research şi MIT a descoperit că o formă modificată chimic şi deosebit de dăunătoare a unei proteine imunitare inflamatorii, care poartă numele de complementul C3 era prezentă la niveluri mult mai mari în creierul femeilor cu maladia Alzheimer, care au decedat, în comparaţie cu bărbaţii care au murit de această boală.
De asemenea, cercetătorii au arătat că estrogenul, a cărui producţie scade în timpul menopauzei, protejează în mod normal împotriva creării complementului C3.
„Noile noastre descoperiri sugerează că modificarea chimică a unei componente a sistemului complement ajută la declanşarea bolii Alzheimer şi poate explica, cel puţin parţial, de ce boala afectează predominant femeile”, a declarat autorul principal al studiului, dr. Stuart Lipton, profesor la departamentul de medicină moleculară de la Scripps şi neurolog clinic în La Jolla, California.
Alzheimer, cea mai comună formă de demenţă care apare odată cu îmbătrânirea, afectează în prezent aproximativ şase milioane de oameni numai în Statele Unite.
Boala este întotdeauna fatală, de obicei după zece ani de la debut şi nu există un tratament aprobat care să poată opri progresul bolii.
Tratamentele ineficiente reflectă faptul că oamenii de ştiinţă nu au înţeles încă pe deplin cum se dezvoltă maladia Alzheimer şi de ce femeile reprezintă aproape două treimi din cazuri.
Laboratorul doctorului Lipton studiază evenimentele biochimice şi moleculare care pot sta la baza bolilor neurodegenerative, inclusiv reacţia chimică care formează un tip modificat de complement C3 - un proces numit nitrozilarea proteinei S.
Echipa sa a descoperit anterior această reacţie chimică, care are loc atunci când o moleculă înrudită cu oxidul nitric (NO) se leagă strâns de un atom de sulf (S) pe un anumit bloc de proteine de aminoacizi pentru a forma o „proteină SNO” modificată.
Modificările proteinelor prin grupuri mici de atomi, cum ar fi NO, sunt comune în celule şi de obicei activează sau dezactivează funcţiile unei proteine ţintă.
Din motive tehnice, S-nitrozilarea a fost mai dificil de studiat decât alte modificări ale proteinelor, dar dr. Lipton bănuieşte că „furtuna de SNO” a acestor proteine ar putea contribui într-un mod cheie la dezvoltarea bolii Alzheimer şi a altor tulburări neurodegenerative.
În noul studiu, cercetătorii au folosit metode noi de detectare a procesului de S-nitrozilare pentru a cuantifica proteinele modificate în 40 de creiere umane postmortem.
Jumătate din creier proveneau de la persoane care au murit de Alzheimer, în timp ce restul nu suferiseră de această boală. Fiecare grup a fost împărţit ca să cuprindă în mod egal atât bărbaţi, cât şi femei.
Oamenii de ştiinţă au descoperit în aceste creiere 1.449 de proteine diferite care au fost S-nitrozilate. Printre proteinele cel mai des modificate în acest fel, au existat câteva deja legate de Alzheimer, inclusiv complementul C3.
În mod surprinzător, nivelurile de C3 S-nitrozilat (SNO-C3) au fost de peste şase ori mai mari în creierul femeilor cu Alzheimer în comparaţie cu creierul bărbaţilor cu Alzheimer.
Sistemul complement este o parte mai veche din punct de vedere evolutiv a sistemului imunitar uman şi constă dintr-o familie de proteine, inclusiv C3, care se pot activa una pe cealaltă pentru a conduce inflamaţia în ceea ce se numeşte „cascada complementului”.
Oamenii de ştiinţă ştiu de mai bine de 30 de ani că în creierul Alzheimer se găsesc niveluri mai mari de proteine din complement şi alţi markeri ai inflamaţiei, în comparaţie cu creierele normale din punct de vedere neurologic.
Cercetări mai recente au arătat în mod specific că proteinele complementului pot declanşa celulele imune rezidente în creier, numite microglia, să distrugă sinapsele - punctele de conexiune prin care neuronii trimit semnalele electrice unul altuia.
Mulţi cercetători bănuiesc acum că acest mecanism de distrugere a sinapselor stă, cel puţin parţial, la baza procesului bolii Alzheimer, iar pierderea sinapselor s-a demonstrat a fi o corelaţie semnificativă a declinului cognitiv în creierul Alzheimer.
De ce este SNO-C3 mai frecvent în creierul femeilor cu Alzheimer?
Există de mult timp dovezi că hormonul feminin estrogen poate avea efecte de protecţie a creierului în anumite condiţii; astfel, cercetătorii au emis ipoteza că estrogenul protejează în mod specific creierul femeilor de nitrozilarea S a C3 şi această protecţie se pierde atunci când nivelul de estrogen scade brusc odată cu menopauză.
Experimentele cu celule cerebrale umane cultivate au susţinut această ipoteză, dezvăluind că SNO-C3 creşte pe măsură ce nivelurile de estrogen (β-estradiol) scad, datorită activării unei enzime care produce NO în celulele creierului. Această creştere a SNO-C3 activează distrugerea microglială a sinapselor.
„De ce femeile au mai multe şanse de a face Alzheimer a fost mult timp un mister, dar cred că rezultatele noastre reprezintă o piesă importantă a acestui puzzle şi explică vulnerabilitatea crescută a femeilor pe măsură ce îmbătrânesc”, spune dr. Lipton.
El şi colegii săi speră acum să efectueze experimente suplimentare cu compuşi de denitrozilare - care elimină modificarea SNO - pentru a vedea dacă pot reduce patologia la modelele animale de Alzheimer şi, eventual, la oameni.
