O pereche formată dintr-o genă şi ligandul său, asociate cu promovarea inflamaţiei, cresc riscul pentru a dezvolta diabetul zaharat de tip 1, au descoperit oamenii de ştiinţă.
Când receptorul CCR2 şi ligandul său CCL-2 se reunesc creşte şi riscul apariţiei acestei boli autoimune, care se dezvoltă, de obicei, în copilărie. Această interacţiune naturală cheie recrutează celule imune în pancreas care atacă celulele insulare producătoare de insulină cu un rezultat devastator pentru organism, care va necesita terapie cu insulină pe tot parcursul vieţii, existând totodată şi un risc crescut pentru alte probleme de sănătate, cum ar fi bolile de inimă şi rinichi, spune dr. Sharad Purohit, biochimist la Centrul pentru Biotehnologie şi Medicină Genomică al colegiului medical din Georgia, SUA.
Studiul, publicat în Journal of Translational Autoimmunity, oferă dovezi că gena CCR2 promovează progresia diabetului de tip 1 şi oferă o nouă perspectivă asupra modului care ar putea întârzia progresia bolii, explică dr. Paul Tran, doctorand la MCG. Tran şi Purohit sunt autorii principali ai studiului.
Cei doi oameni de ştiinţă împreună cu echipa lor de cercetare au reuşit să înţeleagă ce se întâmplă în urma unei analize longitudinale efectuată pe datele a 310 participanţi înscrişi în studiul DAISY, un studiu finanţat de Centrele Naţionale de Sănătate, care au urmărit, începând din anul 1993, persoanele cu risc pentru diabetul de tip 1, fie pentru că aveau o rudă cu această boală, sau prezentau una dintre genele asociate cu această afecţiune.
Noul studiu s-a concentrat pe 42 de persoane care, în mod repetat, au prezentat anticorpi împotriva celulelor insulare producătoare de insulină, dar nu au dezvoltat niciodată tipul 1, 48 care au dezvoltat tipul 1, iar restul participanţilor care nu au intrat în niciuna dintre cele două categorii au servit ca grup de control.
Cercetătorii au descoperit că nivelurile sanguine de CCL-2, ligandul pentru CCR2, au fost mai mici atât la persoanele care au avut anticorpi, dar nu şi boala, cât şi la cele care au progresat la diabetul de tip 1.
De asemenea, ei au descoperit că ambele grupuri au avut mai mulţi receptori în celulele imune recrutate de ligand în pancreas, organul cu o lungime de 20 de centimetri care are un rol important în digestie, fiind responsabil de secreţia de enzime care ajută la descompunerea alimentelor consumate.
Mai puţini receptori înseamnă mai puţine celule imune recrutate, un nivel normal de CCL-2 în sânge şi o mai mică distrugere a celulelor, spun specialiştii.
Numeroase studii la om au indicat că nivelurile sanguine ale ligandului CCL-2, cunoscut şi sub denumirea de CC-chemokine ligand 2, sunt asociate cu diabetul de tip 1, dar a fost neclar cum se întâmpla acest lucru. Noul studiu clarifică această asociere, spun cercetătorii.
De asemenea, se ştia că locusul, poziţia ocupată de genă pe un cromozom, în acest caz locusul 3p21.31, unde se află CCR2, a fost asociat cu diabetul de tip 1, deşi genele specifice nu au fost direct asociate cu această afecţiune la om, explică Purohit. Am mai descoperit şi că două variante genetice mici SNPs - care determină diferenţele umane genetice, inclusiv riscul pentru anumite boli - în acel locus cauzează o expresie mai mare de CCR2, care provoacă niveluri mai scăzute ale ligandului său în sânge, mai spune Purohit.
Mai mulţi receptori înseamnă o semnalizare crescută între CCR2 şi CCL-2, ceea ce duce la recrutarea unui număr mai mare de celule imune încărcate cu receptori CCL-2 în pancreas, deşi munca lor nu a fost încă explicată clar. Totodată, semnalizarea crescută epuizează rezerva de CCL-2, pe care celulele imune o înfulecă o dată cu celulele insulare, explică Tran.
Una dintre concluzii creează un scenariu aparent contradictoriu, respectiv un nivel sanguin scăzut al unei molecule pro-inflamatorii într-o stare de inflamaţie crescută, spun cercetătorii. Un scenariu similar a fost descris în bolile cardiovasculare, unde nivelurile mai scăzute de interleukină-6 - care e asociată de multe ori cu inflamaţia - sunt asociate cu un prognostic mai grav.
CCR2 nu a fost asociată până acum direct cu diabetul de tip 1 la oameni, dar se ştia că atunci când gena este eliminată la şoarecii predispuşi să dezvolte tipul 1, ei devin mai puţin predispuşi să dezvolte boala, mai spune Tran. De asemenea, în mod general este cunoscut faptul că persoanele cu expresie mai mare a genei CCR2 sunt mai susceptibile să experimenteze, probabil, recrutarea nedorită a celulelor imune în numeroase zone ale corpului, aşa cum se întâmplă, de exemplu, în artrita reumatoidă şi scleroza multiplă. Au existat, de asemenea, dovezi că o proteină asociată genei CCR2 a fost prezentă, în niveluri mai scăzute, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1. Dar corelaţia nu înseamnă şi cauzalitate, mai spun specialiştii.
„Există nişte dovezi la şoareci. Există unele dovezi ale nivelului de proteine serice. Acum adăugăm şi dovezile genetice", mai spune Tran.
Descoperirile susţin potenţial că o inhibare a receptorului CCR2, ar putea fi, cel puţin, o modalitate de a întârzia progresia bolii. Faptul că inhibarea CCR2 pentru întârzierea proghresiei bolii în artrita reumatoidă şi în scleroza multiplă s-a soldat cu un eşec s-ar putea datora faptului că terapia a început prea târziu, spun cercetătorii.
O sincronizare mai bună ar putea fi mai degrabă atunci când nivelurile sanguine ale CCL-2 încep să scadă, şi nu atunci când simptomele bolii încep să apară, mai spun specialiştii, şi studiile pentru a preveni diabetul de tip 1 ar trebui să vizeze pacienţii cu niveluri scăzute de CCL-2 în sânge, şi care produc, de asemenea, anticorpi în cazul celulelor insulare.
În studiul DAISY endocrinologi pediatri au lucrat cu alţi oameni de ştiinţă pentru a analiza datele şi au reuşit să arate că acei copiii care vor dezvolta diabet de tip 1 au, la naştere, un nivel mai scăzut al ligandului CCL-2 în sânge, nivel care va rămâne mic pe tot parcursul vieţii.
Toată lumea dezvoltă un anumit nivel de CCL-2, ca parte a mecanismului natural de apărare a organismului împotriva unui virus, dar problemele apar atunci când nivelul este prea mare, de exemplu, nivelul de CCL-2 creşte atunci când există o infecţie a pancreasului, explică Tran.
Spre deosebire de diabetul de tip 2, diabetul de tip 1 tinde să apară în copilărie sau adolescenţă, dar prezintă simptome similare, cum ar fi sete crescută şi o nevoie de a micţiona mai des, şi au, de asemenea, consecinţe similare precum leziuni ale inimii, vaselor de sânge şi leziuni renale, iar toţi aceşti pacienţi vor avea nevoie de terapie cu insulină pentru tot restul vieţii. Diabetul de tip 1 apare la copilul care prezintă genele cu risc ridicat declanşate de factori de mediu. Studiile în curs de desfăşurare încearcă să descopere care sunt aceste gene şi ce le declanşează.
Oamenii de ştiinţă semnalaseră încă din 2015 în Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism că pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 au niveluri semnificativ mai scăzute în sânge în cazul a patru proteine care ajută la protejarea ţesuturilor de atacul sistemului imunitar, inclusiv CCL-2, numit şi MCP-1, în timp ce rudele lor sănătoase - dintre care unele au prezentat, de asemenea, genele cu risc ridicat pentru tipul 1 - au avut niveluri normale.
Studiile Genome Wide, sau GWAS, care asociază diferite variaţii genetice cu anumite boli, au asociat locusul 3p21.31 cu diabetul de tip 1 şi cu alte boli autoimune la copii, dar nu se ştia ce variante erau mai exact responsabile. Se mai ştia şi că locusul are o mulţime de receptori de chemokine, asociate în mare măsură cu promovarea inflamaţiei, ca în cazul CCR2, aşa cum a arătat studiul recent.
