Cercetătorii au descoperit o proteină (chemokină) de semnalizare celulară care ar putea reprezenta o nouă ţintă terapeutică în lupta împotriva cancerului colorectal.
Cancerul colorectal (CRC) este o problemă de sănătate frecventă, fiind a treia cauză de cancer, după cel de prostată şi de sân, şi a doua cauză de mortalitate prin cancer în lume. Experţii spun că aproape 20% din cazurile de cancer colorectal au o componentă ereditară, dar cele mai multe dintre acestea sunt sporadice, depinzând de factori de risc ce ar putea fi evitaţi.
Inflamaţia cronică, inclusiv boala inflamatorie intestinală, este o afecţiune care predispune apariţia cancerului colorectal.
În noul studiu, cercetătorii raportează că o proteină (chemokină) de semnalizare celulară, numită CCL20 împreună cu receptorul său, CCR6, sunt esenţiale pentru creşterea tumorilor colorectale în urma pierderii proteinei supresoare tumorale, SMAD4.
Proteina SMAD4 face parte din calea de semnalizare a factorului de creştere beta (TGF-beta), care reglează răspunsul imun (inflamator) la infectarea celulelor epiteliale care căptuşesc colonul.
Cercetările anterioare ale aceluiaş laborator au demonstrat că SMAD4 blochează sau reprimă efectele citokinelor pro-inflamatorii în epiteliul colonului şi că pierderea SMAD4 sau inhibarea receptorilor TGF-beta într-un model de şoarece creşte nivelul chemokinei CCL20.
„Munca noastră anterioară a constatat că familia TGF-beta care semnalizează prin calea SMAD4 reprezintă o frână importantă asupra răspunsului inflamator al celulelor epiteliale din intestin, legat de carcinogeneză”, a declarat dr. R. Daniel Beauchamp, profesor emerit de chirurgie şi profesor de biologie şi dezvoltare celulară.
„Cercetarea actuală leagă suprareglarea căii de semnalizare CCL20/CCR6, după pierderea SMAD4, de micromediul inflamator care promovează cancere de colon, în special în condiţii inflamatorii, cum ar fi colita ulcerativa la om”, a mai precizat medicul.
La om, chemokina CCL20 este suprareglată în colita ulcerativă şi boala Crohn, şi crescută în adenoame colorectale sporadice (polipi) şi cancer colorectal, sugerând că aceasta poate influenţa predispoziţia pentru cancer.
În studiul actual, cercetătorii raportează că pierderea expresiei SMAD4 în probele de cancer asociate cu colita ulcerativă umană, este asociată cu expresia crescută a chemokinei CCL20 şi a celulelor imune care poartă receptorul CCR6. Conform autorilor cancerele asociate colitei ulcerative care nu au SMAD4 au permis infiltrarea celulelor imune într-un număr mare.
Folosind un model de şoarece modificat genetic, în care gena SMAD4 a fost ştearsă din colon, cercetătorii au putut lega funcţia SMAD4 din epiteliu, de reglarea semnalizării CCL20/CCR6. Povara tumorală la şoarecii fără SMAD4 a fost şi ea redusă atunci când gena CCR6 a fost eliminată.
Aceste constatări sugerează că pierderea genei SMAD4 în epiteliul colonului creşte expresia CCL20 şi atracţia chimică a celulelor imune CCR6-pozitive, contribuind la o mai mare predispoziţie pentru cancerul de colon.
„Am reuşit să producem o mutaţie în gena supresoare tumorală, SMAD4, într-un model de şoarece, şi să efectuăm tipuri de analize care nu sunt posibile la om. Aceste analize ne-au permis să determinăm care dintre numeroasele interacţiuni la nivel de celulă-celulă a fost critică pentru progresia tumorii şi ar putea fi testate pentru eficacitate clinică în studiile viitoare”, a spus Anna Means, profesor de cercetare în chirurgie şi biologie celulară şi dezvoltare.
Deşi încercările de a restabili funcţia genelor supresoare tumorale, inclusiv a SMAD4, nu au avut succes, aceste proteine par să fie cheia pentru identificarea şi întreruperea evenimentelor complexe, multicelulare, care stimulează creşterea malignă a colonului..
Cercetătorii au ajuns la concluzia că terapia ţintită împotriva CCR6 poate fi eficientă în prevenirea carcinomului asociat colitei la pacienţii cu colită ulcerativă, iar căile din aval, cum sunt CCL20/CCR6, ar putea fi o abordare pentru terapiile ţintite mai selective în cancerul colorectal.
Studiul a apărut luna aceasta, în revista Gastroenterology.
