Noi cercetări efectuate de oamenii de ştiinţă de la Centrul de cancer al universităţii Colorado, din Statele Unite, au identificat mecanisme care împiedică activarea genei supresoare tumorale p53 să declanşeze eficient moartea celulelor canceroase.
Cancerul este o boală determinată de mutaţii genetice. Genele care suferă mutaţii în cancer se împart în două categorii majore: gene supresoare tumorale şi oncogene. Mutaţiile în genele supresoare tumorale pot permite tumorilor să crească necontrolat, în timp ce mutaţiile în oncogene pot activa proliferarea celulară.
Cercetătorii care studiază mutaţiile în genele cu rol supresor asupra tumorilor au acordat o atenţie deosebită genei p53, o genă supresoare a tumorilor, care suferă cel mai frecvent mutaţii în cancerele umane. În ultimele două decenii, s-au depus multe eforturi pentru a concepe terapii cu ţintă biologică care să activeze în mod specific p53.
Cu toate acestea, deşi cercetările au arătat că aceste terapii sunt eficiente în ceea ce priveşte inducerea activităţii genei p53, în general, ele nu pot distruge celulele canceroase. Aşa cum s-a observat în cazul altor terapii cu ţintă biologică, s-a demonstrat că activarea p53 stopează creşterea tumorilor pentru o perioadă de timp, dar în cele din urmă celulele suferă mutaţii şi devin rezistente la tratament.
Noile cercetări efectuate de oamenii de ştiinţă de la Centrul de cancer al universităţii Colorado fac lumină asupra mecanismelor care împiedică activarea p53 să declanşeze eficient moartea celulelor canceroase.
Într-un nou studiu, echipa arată că inhibarea a doi represori distincţi ai p53 poate declanşa moartea celulelor canceroase prin activarea unei reţele genetice complementare cunoscute sub numele de răspuns integrat la stres.
„Atunci când blocăm atât represorul major al p53, cunoscut sub numele de MDM2, cât şi represorul său minor, cunoscut sub numele de PPM1D, p53 funcţionează mult mai bine în ceea ce priveşte inducerea morţii celulelor canceroase, iar această activitate de ucidere îmbunătăţită necesită Răspunsul Integrat la Stres”, explică Joaquin Espinosa, profesor de farmacologie în cadrul facultăţii de medicină a CU, şi directorul Institutului pentru sindromul Down, autorul principal al studiului.
Potrivit acestuia, noile descoperiri reprezintă un pas important pentru dezvoltarea de noi terapii biologice ţintite mai eficiente, bazate pe p53.
Inducerea apoptozei celulelor canceroase
Cercetătoriior s-au străduit să înţeleagă rolul MDM2 şi PPM1D, două proteine care reprimă p53 în interiorul celulelor tumorale, precum şi mecanismele prin care inhibarea acestora duce la moartea celulelor canceroase.
„S-a stabilit deja că MDM2 este un represor major, iar PPM1D este unul minor”, explică prof. Espinosa. „Pentru o lungă perioadă de timp, speranţa a fost că doar inhibarea represorului major ar fi suficientă. S-au investit multe eforturi în dezvoltarea unor molecule mici care să blocheze MDM2, s-au cheltuit milioane de dolari, dar aceste medicamente au avut rezultate slabe în studiile clinice”, a precizat profesorul.
Cercetătorii s-au îndreptat apoi către represorii minori, inclusiv PPM1D.
„Se ştie mult mai puţin despre PPM1D şi despre alţi represori minori ai p53”, explică la rândul său Zdenek Andrysik, profesor asistent de cercetare în domeniul farmacologiei la facultatea de medicină a CU, „dar, doar de curând a devenit clar că, dacă inhibăm atât MDM2, cât şi PPM1D, p53 poate induce în mod eficient moartea celulelor canceroase”.
Potrivit cercetătorului, mecanismele care stau la baza acestei sinergii au rămas necunoscute.
Înţelegerea mecanismelor
Echipa au reuşit să demonstreze că inhibarea MDM2 şi PPM1D activează Răspunsul integrat la stres, o cale de semnalizare care stimulează o proteină numită ATF4. Ei au demonstrat, de asemenea, că ATF4 se asociază cu p53, lucrând împreună pentru a provoca moartea celulelor canceroase.
Potrivit autorilor, inhibarea MDM2 şi PPM1D, care permite proteinelor p53 să se asocieze cu ATF4 pentru a induce apoptoza celulelor canceroase, s-a dovedit a fi promiţătoare pentru mai multe tipuri de cancer în laborator.
Această perspectivă indică strategii farmacologice suplimentare pentru a induce moartea celulelor canceroase.
Echipa a reprofilat medicamentul nelfinavir, care iniţial a fost aprobat ca terapie împotriva HIV. „Ştim că medicamentul nelfinavir activează răspunsul integrat la stres, devenind astfel o combinaţie excelentă cu inhibitorii MDM2”, spune prof. Espinosa.
Echipa continuă cercetările pentru a înţelege mai multe despre mecanismele răspunsului sinergic care are loc atunci când MDM2 şi PPM1D sunt inhibate şi gena p53 este activată.
Potrivit autorilor, datele indică faptul că celulele canceroase sunt deosebit de vulnerabile la această dublă activare a p53 şi a Răspunsului Integrat la Stres, ceea ce ar putea oferi o fereastră terapeutică pentru practica clinică, protejând celulele normale de efectele toxice ale proteinelor p53.
