O echipă de cercetători de la Universitatea Princeton, din Statele Unite, a realizat o descoperire care ar putea ajuta la vindecarea cancerului ţintind o singură genă care apare în mai toate tipurile principale de cancer inclusiv de sân, prostată, plămâni, ficat şi de colon.
Gena nu este esenţială pentru activitatea sănătoasă a organismului, aşa că poate fi eliminată aproape fără efecte secundare negative, spun cercetătorii.
Biologul oncolog Yibin Kang a petrecut mai mult de 15 ani cercetând o genă puţin cunoscută, dar mortală, numită MTDH sau metadherină, care ajută la dezvoltarea cancerul în două moduri importante, şi pe care o poate dezactiva acum, la şoareci şi în ţesutul uman, cu un tratament experimental ţintit care va fi gata pentru studiile umane în câţiva ani. Cercetarea sa a fost publicată în două lucrări în numărul de luni al Nature Cancer.
„Nu poţi găsi o ţintă pentru medicamente mai bună decât asta: gena MTDH este importantă pentru majoritatea cancerelor umane principale, dar nu şi pentru celulele sănătoase şi poate fi eliminată fără efecte secundare evidente", a declarat Kang, profesor de biologie moleculară la Princeton şi unul dintre principalii cercetători ai Institutului pentru Cercetarea Cancerului din Statele Unite.
„În cele două lucrări consecutive pe care le-am publicat luni, identificăm un compus, arătăm că este eficient împotriva cancerului şi arătăm că este foarte, foarte eficient atunci când este combinat cu chimioterapie şi imunoterapie. Deşi cancerele metastatice sunt înfricoşătoare, descoperind felul în care funcţionează şi descoperind dependenţa lor de anumite căi cheie, cum ar fi MTDH, le putem ataca şi le putem face susceptibile la tratament", a spus Kang.
De ani de zile, Kang s-a concentrat pe metastaze - capacitatea cancerului de a se răspândi dintr-un loc în altul în organism - ştiind că metastazele fac ca această boală să fie mortală. În timp ce 99% dintre pacienţii cu cancer de sân supravieţuiesc cinci ani după diagnosticare, doar 29% o fac dacă cancerul a metastazat, potrivit statisticilor Institutului Naţional al Cancerului.
„Cancerul de sân metastatic provoacă peste 40.000 de decese în fiecare an în SUA, iar pacienţii nu răspund bine la tratamente standard, cum ar fi chimioterapie, terapii ţintite şi imunoterapie. Cercetarea noastră a identificat o serie de compuşi chimici care au sporit semnificativ ratele de răspuns la chimioterapie şi imunoterapie în modelele de şoareci cu cancer de sân metastatic. Aceşti compuşi au un mare potenţial terapeutic", a declarat Minhong Shen, cercetător asociat în laboratorul lui Kang şi autor principal al celor două lucrări.
„Yibin Kang şi echipa sa au găsit o cale care ar putea fi o posibilă soluţie în problema metastazelor canceroase, principala cauză de deces din cauza cancerului. Echipa sa a reuşit, de asemenea, să conceapă o mică moleculă-medicament, pentru a neutraliza această abilitate mortală a cancerului. Deşi acest lucru a fost realizat momentan în studii preclinice, eu personal sper că strategia lor va modifica într-o zi viaţa pacienţilor cu cancer", a declarat Chi Van Dang, directorul ştiinţific al Institutului Naţional al Cancerului.
„În timp ce o mulţime de femei diagnosticate cu cancer de sân în stadiu incipient vor fi, în esenţă, vindecate cu o intervenţie chirurgicală şi tratament, 5, 10, 15, 20 de ani mai târziu, unele dintre ele vor avea o recurenţă, de multe ori sub forma unei recidive metastatice. Este o bombă cu ceas. Şi un puzzle pentru oamenii de ştiinţă. De ce avem doi pacienţi care prezintă acelaşi cancer în stadiu incipient, dar ale căror rezultate sunt foarte diferite?", comentează Kang.
În 2004, în acelaşi an în care Kang a venit la Princeton, MTDH a fost identificată pentru prima dată ca o genă implicată în tumorile mamare metastatice ale şoarecilor. Gena a primit puţină atenţie până la succesul cercetării lui Kang din 2009, care a arătat că MTDH a fost amplificată (ceea ce a înseamnat că a produs proteine MTDH la niveluri anormal de mari în comparaţie cu celulele normale), în 30 până la 40% dintre probele tumorale de la pacienţii cu cancer de sân, indicând că este principala responsabilă pentru metastaze şi rezistenţa la chimioterapie.
Atunci, această descoperire a atras atenţia mass-media din întreaga lume.
„A fost multă emoţie. Wow, am găsit o genă care provoacă metastaze şi e legată de performanţa slabă a pacienţilor! Ce urmează? Putem s-o ţintim? Aceasta a fost marea întrebare, pentru că, la vremea respectivă, nimeni nu ştia cum funcţionează această genă puţin cunoscută. Nu semăna cu nicio altă proteină umană cunoscută. Nu ştiam dacă e importantă pentru sănătatea organismului", îşi aminteşte Kang.
Cercetările echipei sale au continuat, iar următoarele descoperiri, publicate într-o serie de lucrări în 2014, au arătat că MTDH este vitală pentru prosperarea cancerului şi pentru ca boala să metastazeze. Şoarecii fără această genă au crescut normal, ceea ce a indicat că nu este esenţiaăl pentru funcţionarea normală a organismului. Şi în cazurile critice, când acei şoareci au dezvoltat cancer de sân, au avut semnificativ mai puţine tumori, iar acele tumori nu au dat metastaze.
Curând, echipa lui Kang a descoperit că acelaşi lucru este valabil şi pentru cancerul de prostată şi apoi pentru cancerul pulmonar şi colorectal. Alte echipe de cercetare au confirmat rezultate similare pentru cancerul hepatic şi multe alte tipuri de cancer.
„Practic, în cele mai multe cazuri, în principalele tipuri de cancer uman, această genă este esenţială pentru progresia cancerului şi toate lucrurile teribile asociate cu cancerul, şi totuşi nu pare a fi importantă pentru dezvoltarea normală a organismului. Şoarecii pot creşte, se pot reproduce şi pot trăi în mod normal fără această genă, aşa că am ştiut că aceasta ar fi o ţintă excelentă pentru medicamente", a spus Kang.
Cam în acelaşi timp, structura cristalizată a MTDH a arătat că proteina are două proiecţii, asemănătoare unor degete aflate în două buzunare, pe suprafaţa unei alte proteine, SND1, „ca două degete lipite în găurile unei mingi de bowling", descrie Kang. Experimentele au arătat cât de strâns depind MTDH şi SND1 una de cealaltă.
Asta le-a dat cercetătorilor o idee despre cum să ţintească MTDH, pe care nu au reuşit să o dezactiveze direct. Ei s-au gândit că dacă ar putea perturba această conexiune la SND1, asta ar neutraliza efectele periculoase ale MTDH. Ei au căutat printre moleculele de compuşi din baza de date a bibliotecii departamentul de chimie de la Princeton, până când au găsit o moleculă capabilă să umple unul dintre cele două buzunare, asemănătoare cu găurile de pe mingea de bowling, prevenind astfel cuplarea celor două proteine.
„Ştiam din structura cristalizată care este forma găurii cheie, aşa că am continuat să căutăm până când am găsit cheia", a spus Kang. Găsirea compusului potrivit a fost un proces incredibil de provocator, spun cercetătorii. „Screening-ul a durat doi ani fără niciun progres, până când, într-o zi, am văzut o schimbare semnificativă a semnalului în platforma noastră de testare la scară largă. În acel moment am ştiut că acel complex există şi l-am găsit!", explică Shen.
La mai bine de un deceniu după ce au confirmat că gena MTDH ar fi o ţintă bună, cercetătorii au găsit în cele din urmă glonţul de argint - silver bullet. Chiar dacă şoarecii născuţi fără MTDH au arătat că sunt rezistenţi la cancer, asta nu i-ar fi ajutat pe pacienţii ale căror gene nu puteau fi rescrise.
„În 2014, am arătat ce se întâmplă dacă elimini o genă la naştere. Acum, arătăm că, după ce tumora s-a dezvoltat complet în cancer care pune viaţa în pericol, putem elimina funcţia acestei gene. Am descoperit că, indiferent dacă o facem genetic sau farmacologic, folosind compusul nostru, obţinem acelaşi rezultat", a spus Kang.
Împreună cu colegii săi, Kang a arătat că gena MTDH are două mecanisme principale: pe de o parte ajută tumorile să supravieţuiască stresului pe care îl experimentează în mod obişnuit pe măsură ce se dezvoltă sau în baza tratamentului de chimioterapie, şi pe de altă parte blochează semnalul de alarmă provenit de la organele invadate de tumori.
Sistemul nostru imunitar este conceput pentru apărare, nu pentru atac. Dacă nu ştie că o celulă este un intrus sau că este atacat, nu poate trimite ajutor. Duo-ul genelor MTDH-SND1 suprimă calea care semnalizează pericolul celulelor canceroase pentru sistemul imunitar de supraveghere.
„Acum, cu acest medicament, reactivăm sistemul de alarmă", spune Kang, iar medicamentul face tumorile mult mai sensibile atât la chimioterapie, cât şi la imunoterapii. „În ţesuturile normale, celulele sănătoase nu sunt de obicei sub stres şi nu prezintă semnale care pot fi recunoscute ca străine de sistemul imunitar, de aceea gena MTDH nu este esenţială în ţesutul normal. În principiu, MTDH este chintesenţa ‚genei de fitness a cancerului‘, necesară într-un mod unic celulelor maligne pentru a supravieţui şi prospera. Pe plan intern, celula tumorală are nevoie de MTDH pentru a supravieţui, iar pe plan extern, are nevoie de ea pentru a se ascunde de sistemul imunitar. Avem aşadar, un medicament care dezactivează aceste două mecanisme importante: supravieţuirea şi mascarea celulei canceroase. Şi cel mai important lucru este că medicamentul are foarte puţină toxicitate. Când l-am testat la şoareci, nu au existat deloc efecte secundare", spune Kang.
Împreună cu echipa sa, cercetătorul lucrează acum la optimizarea compusului, pentru a obţine o afinitate mai mare cu o doză mai mică şi eficientă de medicament. "Sperăm să fim pregătiţi pentru studii clinice la pacienţii umani în doi-trei ani", a mai spus Kang.
