Cercetătorii americani au descoperit că mutaţiile unor gene dereglează ADN-ului în mitocondrii ceea ce declanşează inflamaţia şi poate agrava ateroscleroza.
Mitocondriile sunt cunoscute şi sub numele de „uzinele electrice ale celulelor”, dar dovezi recente sugerează că ele joacă un rol în inflamaţie.
Oamenii de ştiinţă de la Institutul Salk şi UC San Diego, din SUA, au examinat celulele sanguine şi au descoperit o legătură surprinzătoare între mitocondrii, inflamaţie şi două gene, DNMT3A şi TET2, care ajută în mod normal la reglarea creşterii celulelor sanguine, dar, atunci când suferă mutaţii, sunt asociate cu un risc crescut de ateroscleroză.
„Am descoperit că genele DNMT3A şi TET2, pe lângă sarcina lor normală de a modula etichetele epigenetice (chimice) de reglare a ADN-ului, activează direct expresia unei gene implicate în căile inflamatorii ale mitocondriilor, ceea ce sugerează o nouă ţintă moleculară pentru tratamentul aterosclerozei”, a declarat Gerald Shadel, profesor la Salk şi director al centrului de excelenţă din San Diego în biologia de bază a îmbătrânirii, unul dintre autorii studiului.
Echipa a demarat studiul atunci când a observat un răspuns inflamator specific în timp ce studiau rolul mutaţiilor genelor DNMT3A şi TET2 în hematopoieza clonală (procesul prin care celulele sanguine imature mutante dau naştere unei populaţii de celule sanguine mature cu mutaţii identice).
Ei au descoperit că o semnalizare inflamatorie anormală poate fi corelată cu deficitul de proteine DNMT3A şi TET2 în celulele sanguine, care joacă un rol major în răspunsul inflamaţiei, promovând progresia aterosclerozei.
„Problema a fost că nu am putut stabili modul în care (genele) DNMT3A şi TET2 au fost implicate, deoarece proteinele pe care le codifică fac lucruri aparent opuse în reglarea ADN-ului. Activitatea lor antagonică ne-a făcut să credem că pot exista şi alte mecanisme în joc”, a precizat Christopher Glass, profesor la facultatea de medicin a UC San Diego.
În interiorul mitocondriilor se află un subset unic de ADN care trebuie organizat şi condensat corect pentru a susţine o funcţie celulară normală. Echipa a studiat anterior efectele stresului ADN-ului mitocondrial prin eliminarea genei TFAM, care asigură ambalarea corectă a ADN-ului în mitocondrii.
Ei au descoperit că atunci când nivelurile TFAM sunt reduse, ADN-ul mitocondrial este expulzat din mitocondrii în interiorul celulei. Acest fapt, declanşează aceeaşi alarmă moleculară care spune celulei că există un invadator bacterian sau viral, ceea ce duce la activarea unei căi moleculare defensive care promovează inflamaţia.
Oamenii de ştiinţă de la cele două laboratoare (Salk şi UC San Diego) au lucrat împreună pentru a înţelege mai bine de ce mutaţiile DNMT3A şi TET2 au condus la răspunsuri inflamatorii similare cu cele observate în timpul stresului ADN-ului mitocondrial. Echipa a folosit instrumente de inginerie genetică şi imagistică celulară pentru a examina şi compara celule normale umane, celule cu mutaţii ale funcţiei în expresia DNMT3A sau TET2, şi celule cu ateroscleroză.
Ei au descoperit că reducerea expresiei genelor DNMT3A sau TET2 în celulele sanguine normale a avut rezultate similare cu celulele sanguine care au pierdut mutaţii funcţionale şi celule sanguine de la pacienţii cu ateroscleroză, respectiv un răspuns inflamator crescut. Echipa a mai observat că nivelul scăzut de expresie al genelor DNMT3A şi TET2 în celulele sanguine conduce la reducerea expresiei genei TFAM, ceea ce duce la ambalarea anormală a ADN-ului în mitocondrii, şi la iniţierea inflamaţiei cauzate de ADN-ul eliberat în mitocondrii.
„Am descoperit că mutaţiile DNMT3A şi TET2 împiedică abilitatea acestora de a lega şi activa gena TFAM. Lipsa sau reducerea acestei activităţi de legare duce la eliberarea ADN-ului mitocondrial şi la un răspuns hiperactiv al inflamaţiei mitocondriale şi credem că acest lucru poate agrava acumularea plăcii în ateroscleroză”, a declarat Isidoro Cobo, cercetător postdoctoral la UC San Diego.
„Este extraordinar să vedem că descoperirea noastră legată de epuizarea genei TFAM, care cauzează stres ADN-ului mitocondrial, şi inflamaţie are o relevanţă directă pentru o boală cum este ateroscleroza. De când am identificat această cale, a crescut interesul pentru cercetarea mitocondriilor implicate în inflamaţie şi există acum mai multe rapoarte care leagă eliberarea ADN-ului în mitocondrii de alte contexte clinice”, a mai precizat profesorul Shadel, şeful catedrei de ştiinţă biomedicală de la Salk.
Există deja tratamente care vizează căile de semnalizare ale inflamaţiei în mai multe boli. Cercetătorii consideră că blocarea căilor care agravează ateroscleroza la pacienţii cu mutaţii TET2A şi DNMT3A ar putea constitui baza pentru noi tratamente.
Oamenii de ştiinţă vor continua să investigheze această cale şi să cerceteze modul în care ADN-ul mitocondrial este implicat în alte boli şi în îmbătrânire.
Noile cercetări au fost publicate în revista Immunity.
