Oamenii de ştiinţă au reuşit să descifreze structura proteinei RAF1, un pas cheie în dezvoltarea de noi medicamente împotriva cancerului pulmonar.
Una dintre principalele provocări în oncologie este dezvoltarea de medicamente împotriva oncogenelor KRAS.
Aceste oncogene (gene care provoacă cancer atunci când suferă mutaţii) sunt responsabile pentru un sfert din toate cancerele umane, inclusiv cele trei tipuri de tumori cu cele mai mari rate de mortalitate: adenocarcinomul pulmonar, carcinomul colorectal şi adenocarcinomul ductal pancreatic.
Deşi oncogenele KRAS au fost deja descoperite de grupul Mariano Barbacid în urmă cu patru decenii, primul medicament împotriva lor, Sotorasib, al companiei de biotehnologie Amgen, a fost aprobat de Administraţia Americană pentru Alimente şi medicamente (FDA) cu doar un an în urmă, şi a primit autorizare de utilizare condiţionată şi în UE pentru cancerul pulmonar.
Medicamentul acţionează numai împotriva tumorilor care poartă una dintre multiplele mutaţii prezente în oncogenele KRAS şi, prin urmare, impactul său clinic este limitat. Mai mult, unii pacienţi trataţi cu acest medicament pot dezvolta rezistenţă în câteva luni de la tratament.
RAF1 şi adenocarcinomul pulmonar
Dincolo de dezvoltarea medicamentelor împotriva oncogenelor KRAS, unul dintre cele mai active domenii de cercetare în acest moment urmăreşte să identifice inhibitori ai proteinelor, cum este şi RAF1, responsabile de transmiterea semnalelor oncogene KRAS.
În acest sens, laboratorul biochimistului spaniol Mariano Barbacid, folosind modele de şoareci modificaţi genetic care reproduc fidel adenocarcinoamele pulmonare umane, a demonstrat în urmă cu patru ani că eliminarea proteinei RAF1 a indus regresia majorităţii tumorilor fără efecte toxice semnificative.
Ţinta: degradarea RAF1
Aceste observaţii au generat un interes enorm pentru găsirea unor medicamente capabile să degradeze proteina RAF1.
Rezultatele unui nou studiu, publicat joi, în Molecular Cell, deschid noi oportunităţi pentru proiectarea unor agenţi de degradare RAF1 care, fie singuri, fie în combinaţie cu inhibitori KRAS, ar putea genera un efect terapeutic important la pacienţii cu adenocarcinom pulmonar indus de oncogenele KRAS.
Determinarea structurii tridimensionale a RAF1 este un pas cheie către acest obiectiv, deoarece dezvăluie părţile proteinei de care un medicament ar putea fi ancorat chimic şi promovează distrugerea acesteia de către mecanismele celulare de curăţare, care se degradează şi elimină proteinele defecte sau inutile din organism.
„Informaţiile furnizate de acest studiu deschid o serie de opţiuni pentru dezvoltarea de medicamente care pot degrada RAF1, cu un efect terapeutic important la pacienţii cu adenocarcinom pulmonar indus de oncogene KRAS”, a declarat Sara García-Alonso de la Centrul Naţional pentru Cercetarea Cancerului din Spania (CNIO), autoarea studiului alături de echipa de biologie moleculară şi structurală de la universitatea din Copenhaga.
