Studiu: Inhibitorii enzimei PDE9 reduc obezitatea stimulând celulele să ardă grăsimi

Studiu: Inhibitorii enzimei PDE9 reduc obezitatea stimulând celulele să ardă grăsimi

Femeile trecute de menopauză prezintă un risc crescut de obezitate precum şi un risc de boli cardiovasculare şi metabolice. Un medicament dezvoltat pentru prima dată pentru a trata boala Alzheimer, schizofrenia şi boala celulelor seceră s-a dovedit recent că reduce obezitatea şi ficatul gras şi îmbunătăţeşte funcţia cardiacă, fără modificări ale aportului alimentar sau ale activităţilor zilnice.

Cercetătorii de la institutul Johns Hopkins au testat medicamentul pe şoareci şi au observat că un inhibitor chimic al enzimei PDE9 stimulează celulele să ardă mai multe grăsimi. Ei au folosit şoareci de sex masculin şi modele de şoareci de sex feminin ai căror hormoni sexuali au fost diminuaţi prin îndepărtarea ovarelor pentru a mima menopauza.

Inhibarea PDE9 nu a provocat aceste modificări la şoarecii de sex feminin care au păstrat ovarele, şi astfel cercetătorii au dedus că hormonii sexuali feminini au jucat un rol important în studiu.

„În prezent, nu există o pastilă eficientă pentru tratarea obezităţii severe, ştiut fiind că obezitatea a devenit o problemă globală de sănătate care creşte riscul multor boli. Ce e interesant la constatările noastre este faptul că am găsit un medicament oral, care activează arderea grăsimilor la şoareci pentru a reduce obezitatea şi acumularea de grăsimi în organe, precum ficatul şi inima, care contribuie şi la alte boli; acest lucru este nou", spune cercetătorul principal dr. David Kass, profesor de cardiologie la Şcoala de Medicină a Universtităţii Johns Hopkins.

Studiul vine în urma descoperirilor făcute de acelaşi laborator în 2015 care arătau, pentru prima dată, că enzima PDE9 este prezentă în inimă şi contribuie la bolile de inimă declanşate de hipertensiunea arterială.

Blocarea PDE9 creşte cantitatea unei molecule mici cunoscută sub numele de GMP ciclic, care controlează multe aspecte ale funcţiei celulare în tot corpul. GMP ciclic, sau guanozină/guanozin monofosfat ciclic, este o ribonucleotidă care acţionează ca mesager şi este implicată în numeroase procese celulare, în special în cele legate de semnalizarea şi comunicarea intracelulară.

Inhibitorii de PDE9 sunt experimentali şi nu au primit încă un nume. Cercetătorii spun că PDE9 este "vărul" enzimatic al proteinei PDE5, care controlează de asemenea GMP ciclic şi este blocat de medicamentul Viagra.

Pe baza acestor rezultate, cercetătorii consideră că inhibarea PDE9 ar putea îmbunătăţi sindromul cardiometabolic, CMS (sindromul de insulinorezistenţă), o constelaţie de afecţiuni comune, respectiv hipertensiune arterială, niveluri ridicate de glicemie, colesterol şi trigliceride şi ar putea scădea excesul de grăsime corporală, în special grăsimea din jurul taliei.

CMS este considerat o pandemie de către experţii medicali şi un factor de risc major pentru boli de inimă, accident vascular cerebral, diabet de tip 2, cancere şi Covid-19.

Deşi inhibitorii PDE9 sunt deocamdată experimentali, medicamente de acest tip au fost dezvoltate de mai multe companii farmaceutice şi testate în studii clinice pentru diverse afecţiuni, precum boala Alzheimer. 

Studiul actual pe şoareci a folosit un inhibitor pentru PDE9 făcut de Pfizer (PF-04447943), care a fost testat pentru prima dată pentru boala Alzheimer, dar abandonat pentru această utilizare.

În cele două studii clinice raportate, peste 100 subiecţi au primit acest medicament care s-a dovedit a fi bine tolerat şi fără efecte secundare adverse grave. Un inhibitor diferit pentru PDE9 este acum în curs de testare pentru insuficienţă cardiacă.

Pentru a testa efectele unui inhibitor de PDE9 asupra obezităţii şi sindromului cardiometabolic, cercetătorii au pus şoarecii pe o dietă bogată în grăsimi care le-a dublat greutatea corporală, şi a dus la creşterea lipidelor din sânge şi a diabetului după o perioadă de patru luni. 

Un grup de şoareci de sex feminin a avut ovarele eliminate chirurgical, şi majoritatea au experimentat suplimentar şi un stres de presiune la inimă pentru a imita mai bine sindromul cardiometabolic. Şoarecii au primit apoi pe cale orală, în următoarele şase-opt săptămâni, fie un inhibitor de PDE9, fie un placebo.

La şoarecii de sex feminin fără ovare (un model de postmenopauză), diferenţa de variaţie medie  procentuală a greutăţii între grupurile de medicament şi cele de placebo a fost de -27,5%, iar la cei de sex masculin a fost de -19,5%. Masa musculară nu a fost modificată în niciun grup şi nici consumul zilnic de alimente sau activitatea fizică. Inhibitorul de PDE9 a redus colesterolul şi trigliceridele din sânge precum şi grăsimea din ficat până la nivelurile regăsite la şoarecii hrăniţi cu o dietă normală. Funcţiile inimii, de asemenea, s-au îmbunătăţit cu inhibarea PDE9, prezentând o fracţie de ejecţie (care măsoară procentul de sânge ce pleacă de la inimă de fiecare dată când aceasta se contractă), relativ mai mare cu 7%-15% şi o creştere a masei cardiace (hipertrofie), cu 70% mai puţin în comparaţie cu grupul placebo. O creştere a masei cardiace este o dovadă a stresului cardiac anormal. În acest caz însă, indicele a fost redus de către inhibitor ceea ce indică faptul că stresul inimii a fost unul redus.

Cercetătorii au descoperit că inhibarea PDE9 produce aceste efecte prin activarea unui reglator principal al metabolismului grăsimilor cunoscut sub numele de PPARa.

Prin stimularea PPARa, nivelurile genelor pentru proteinele care controlează absorbţia grăsimilor în celule şi utilizarea lor drept combustibil sunt în general crescute. Când PPARa a fost blocat în celule sau în întregul model animal, efectele inhibării PDE9 asupra obezităţii şi arderii grasimilor s-au pierdut.

Echipa a descoperit că în mod obişnuit estrogenul joacă rolul de reglator de grăsimi PPARa la femei, dar atunci când nivelurile sale scad, aşa cum se întâmplă după menopauză, PPARa preia acest rol important pentru a regla grăsimea şi astfel inhibarea PDE9 are un efect mai mare.

„Faptul că medicamentul experimental nu a folosit şoarecilor de sex feminin care au păstrat ovarele arată că aceşti hormoni sexuali, în special estrogenul, realizaseră deja ceea ce inhibarea PDE9 face pentru a stimula arderea grasimilor. Menopauza reduce nivelul hormonilor sexuali, iar controlul lor asupra metabolismului grasimilor cade apoi în sarcina proteinei reglată de PDE9, şi acum tratamentul medicamentos devine eficient", explică profesorul asociat Sumita Mishra.

Dacă aceste rezultate s-ar aplica pe oameni ar însemna că un individ de peste 110 kilograme ar putea pierde în greutate peste 20 de kilograme cu un inhibitor de PDE9 fără a schimba obiceiurile alimentare sau nivelul exerciţiilor fizice.

„Nu sugerez că dacă stai pe canapea şi iei o pastilă ai aceste rezultate, dar bănuiesc că, în combinaţie cu dieta şi exerciţiile fizice, efectele inhibării PDE9 pot fi chiar mai mari", spune dr. Kass.

Următorul pas ar fi testarea la om pentru a vedea dacă inhibitorii PDE9 produc efecte similare la bărbaţi şi la femeile aflate în postmenopauză.

„Inhibitorii PDE9 sunt deja studiaţi pe oameni, astfel încât un studiu clinic pentru obezitate nu ar trebui să fie prea departe", concluzionează specialistul.

Potrivit Centrelor pentru Controlul şi Prevenirea Bolilor din Statele Unite, mai mult de 40% dintre persoanele care trăiesc în SUA sunt obeze, iar 43% dintre femeile americane cu vârsta de peste 60 de ani, trecute de menopauză, sunt considerate obeze.

Recentul studiu a fost publicat pe 7 octombrie în Journal of Clinical Investigation.

viewscnt