Medicamentul s-a dovedit eficient în testele preclinice, şi, cel mai important, poate ajunge la creier pentru a inhiba enzima kinază Cdk5, care are un rol cheie în reglarea semnalizării neuronilor din creier.
În peste 3 decenii de studiu, cercetătorii au arătat că enzima kinază dependentă de ciclină, Cdk5, a fost implicată în afecţiuni neuropsihiatrice şi neurodegenerative, inclusiv în boala Alzheimer şi boala Parkinson, fiind un reglator cheie al semnalizării neuronale din creier.
Testele preclinice desfăşurate în recentul studiu au arătat că eliminarea enzimei Cdk5 la şoareci a făcut ca animalele să fie mai rezistente la stres, le-a îmbunătăţit cunoaşterea, a protejat neuronii de accidente vasculare cerebrale şi traumatisme craniene şi a diminuat neurodegenerarea, a precizat James Bibb, profesor la departamentul de chirurgie din Birmingham, din cadrul universităţii din Alabama, descriind medicamentul.
Cel mai important, medicamentul a reuşit să treacă de bariera hematoencefalică pentru a ajunge la creier. Inhibitorii Cdk5 ar putea oferi beneficii terapeutice şi noi modalităţi pentru studiul funcţiilor de bază ale creierului. Compuşii anteriori din prima şi a doua generaţie, au fost în mare parte blocaţi de bariera hemato-encefalică care restricţionează trecerea soluţiilor din sânge în lichidul extracelular al sistemului nervos central. Din acest motiv, până în prezent, nici un inhibitor Cdk5 nu a fost aprobat pentru a trata boli neuropsihiatrice sau degenerative.
Profesorul Bibb şi echipa sa au publicat detalii despre noul inhibitor Cdk5, compusul 25-106, luna aceasta, în Frontiers in Pharmacology. Cercetătorii au arătat că administrarea sistematică a inhibitorului 25-106 la şoareci modifică comportamentul acestora la nivel neuronal, reducând comportamentul asemănător anxietăţii. În lucrare, cercetătorii descriu sinteza inhibitorului pe bază de aminopirazol, folosind modelarea moleculară, şi au arătat că 25-106 pare să folosească aceeaşi conformaţie pentru legarea hidrofobă ca şi un alt inhibitor Cdk5, roscovitină.
„Fiind, probabil, primul inhibitor robust, 25-106 reprezintă un instrument farmacologic interesant pentru studierea activităţii Cdk5 la animalele de tip sălbatic. Realizarea poate fi considerată un pas înainte în testarea inhibitorilor Cdk5 pentru tratarea bolilor neuropsihiatrice şi neurodegenerative. Acest lucru oferă un peisaj promiţător pentru studiile viitoare, care vor putea evalua efectele inhibitorilor Cdk5 care pot ajunge la creier pentru a combate stresul, anxietatea, depresia, dependenţa, cancerul şi neurodegenerarea“, a declarat prof. Bibb.
Cercetătorii au arătat, ex vivo, pe probe de creier, că medicamentul 25-106 a inhibat activitatea Cdk5 într-o manieră dependentă de doză, şi in vivo, că acesta a pătruns în creier după administrarea la şoareci pentru a inhiba Cdk5. Oamenii de ştiinţă au măsurat parametrii farmacocinetici şi farmacodinamici ai 25-106 în plasma sanguină şi creierul şoarecilor precum şi răspândirea medicamentului în ficat şi rinichi. Şoarecii cărora li s-a administrat sistematic medicamentul 25-106 au prezentat un comportament neuronal controlat la testul labirintului în câmp deschis şi la testul de suspendare a cozii, modificări anxiolitice asociate cu eliminarea genei Cdk5.
Cercetătorii au mai descoperit că medicamentul 25-106 este un inhibitor neselectiv al enzimei Cdk5, dar şi al unei alte kinaze dependente de ciclină, Cdk2, care se regăseşte în creier în nivelurile foarte scăzute. Studii viitoare sunt necesare pentru a investiga efectele toxice sau asupra altor organe în cazul inhibării enzimei Cdk2 cu 25-106.
