Oamenii de ştiinţă au proiectat o moleculă nouă care imită o moleculă naturală de microARN şi ar putea ajuta la tratarea afecţiunilor pulmonare mortale, cum este fibroza pulmonară idiopatică (FPI).
Fibroza pulmonară idiopatică (FPI) este o afecţiune mortală. Singurele terapii disponibile pot încetini progresia bolii, dar nu sunt un remediu şi adesea provoacă reacţii adverse intolerabile.
Pacienţii diagnosticaţi cu această boală trăiesc între trei până la cinci ani de la diagnosticare.
„Este mai letală decât majoritatea cancerelor”, spune dr. Naftali Kaminski, profesor la facultatea de medicină Yale.
O echipă condusă de prof. Kaminski a folosit o moleculă nou proiectată, numită MRG-229, cu potenţiale implicaţii terapeutice pentru FPI. Studiul este unul dintre primele care utilizează o moleculă sintetică proiectată după microARN-ul natural, ca terapie viabilă în plămâni.
Grupul şi-a publicat concluziile în octombrie, în eBioMedicine.
Molecula de microARN miR-29 este legată de fibroză
Pacienţii care suferă de FPI prezintă cicatrici în ţesutul pulmonar care pot cauza dificultăţi de respiraţie. În urmă cu aproape un deceniu, echipa profesorului Kaminski a descoperit că acumularea de ţesut cicatricial în plămâni este legată de nivelurile scăzute ale unei molecule de microARN numită miR-29.
Alte studii au arătat că cicatricile din alte organe au fost, de asemenea, legate de scăderea nivelului acestui microARN. Asta a stârnit interesul echipei de a crea o moleculă sintetică, asemănătoare cu miR-29, care ar putea fi administrată pacienţilor cu scopul de a opri şi vindeca procesul de cicatrizare din plămâni.
În 2014, echipa profesorului Kaminski şi-a publicat cercetările asupra altei molecule sintetice de primă generaţie care imita miR-29, Remlarsen/MRG-201, care a arătat că doze mari de miR-29 ar putea reduce fibroza.
Doza folosită în studiu a fost mult prea mare pentru a fi administrată pacienţilor umani, dar studiul a furnizat dovezi promiţătoare pentru Yale şi miRagen Therapeutics (în prezent Viridian Therapeutics) pentru a stabili o colaborare finanţată de Institutele Naţionale de Sănătate din Statele Unite (NIH-NHLBI) pentru a dezvolta molecule sintetice de microARN, ca terapie pentru FPI.
Moleculele sintetice de microARN au redus fibroza în diferite abordări
În cel mai recent studiu, echipa a creat o nouă moleculă MRG-229 îmbunătăţită. Ei au modificat chimic molecula pentru a o face mai stabilă şi au adăugat o peptidă care a permis livrarea ţintită în organism.
Folosind mai multe modele, echipa a studiat capacitatea microARN-ului de a reduce fibroza. Cercetătorii au arătat, în primul rând, că MRG-229 a scăzut fibroza în liniile celulare de fibroblaste pulmonare umane cultivate.
Apoi, au testat molecula pe modele de şoarece. Aceste modele au arătat că molecula MRG-229 are acţiune împotriva fibrozei, şi că ar putea fi administrată la o doză de doar o zecime faţă de molecula iniţială, MRG-201.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că, pe lângă faptul că poate fi administrată intravenos, MRG-229 ar putea fi administrată şi subcutanat (sub piele), ceea ce este mai puţin riscant pentru pacienţi, şi, de asemenea, că ar putea fi administrată eficient cu o frecvenţă mai mică decât MRG-201.
„Cu acest model, vedem MRG-229 ca o opţiune viabilă pentru studiile pe oameni”, spune prof. Kaminski.
În cele din urmă, echipa a testat molecula în lobii pulmonari umani pentru a înţelege mai bine eficacitatea acesteia în ţesutul uman.
„Am luat plămâni umani, i-am tăiat foarte subţire, i-am cultivat şi apoi le-am provocat cicatrici”, explică prof. Kaminski. Încă o dată, MRG-229 a avut succes în reducerea fibrozei.
„Am demonstrat în mai multe modele – in vivo, ex vivo şi in vitro – că prin utilizarea unei molecule care imită microARN-ul am putea stopa fibroza”, spune el.
După ce a obţinut rezultate promiţătoare pe mai multe modele, echipa a efectuat mai multe studii toxicologice pe şobolani şi primate (non-umane) pentru a evalua siguranţa moleculei ca potenţial terapeutic. Ei au descoperit că MRG-229 a fost bine tolerat şi nu a creat niciun efect advers.
Mai mult, cercetătorii au studiat două cohorte de pacienţi cu FPI pentru a determina cei mai buni candidaţi pentru un nou tratament.
În colaborare cu cercetători de la National Heart and Lung Institute, Imperial College London, Marea Britanie şi de la universitatea South Florida, din SUA, echipa a testat nivelurile miR-29 în sânge şi a descoperit că nivelurile scăzute sunt corelate cu un risc crescut de mortalitate.
„Această descoperire este importantă pentru îndrumarea cercetătorilor către pacienţii care ar trebui să primească acest medicament în viitor”, spune prof. Kaminski.
Un nou tratament promiţător pentru FPI
Prof. Kaminski consideră că recentele rezultate sunt o dovadă puternică în sprijinul MRG-229 ca tratament terapeutic.
„Studiul nostru este unic pentru că am testat trei modele – in vitro, ex vivo şi in vivo”, spune el.
La ora actuală, opţiunile de tratament pentru FPI sunt rare.
„Una dintre problemele cu multe dintre medicamentele pe care le oferim este că ar trebui să funcţioneze în plămâni, dar de fapt atacă fiecare celulă din organism”, spune el. „Îi face pe pacienţi să se simtă rău şi mulţi nu mai iau medicamentul pentru că nu se simt niciodată mai bine. Aşadar, deşi terapiile actuale îmbunătăţesc starea plămânului, nu îmbunătăţesc starea de bine a pacientului”, a precizat profesorul.
Întrucât, MRG-229 este proiectată cu un receptor de ţintire, pentru a-i limita impactul în afara plămânului, şi s-a dovedit a fi sigură şi eficientă la animale, echipa speră că molecula va fi tolerată bine şi de pacienţii umani.
MRG-229 se apropie de sfârşitul etapei preclinice de dezvoltare a medicamentelor. Molecula urmează să fie formulată pentru om şi testatată clinic apoi la scară largă, mai întâi pentru siguranţă şi apoi pentru eficacitate, înainte de a putea fi aprobată pentru utilizarea la pacienţi.
„Sperăm că publicarea acestui studiu va trezi interesul pentru potenţiala dezvoltare clinică a moleculei sintetice care imită miR-29, ca terapie pentru plămâni şi, eventual, şi în alte organe”, spune Rusty Montgomery, autorul corespondent al studiului, şi unul dintre dezvoltatorii originali ai medicamentului.
Prof. Kaminski este încrezător că, odată cu succesul recent al terapiilor cu ARN, pentru vaccinurile Covid-19, şi o nevoie urgentă de noi terapii pentru FPI, rezultatele recent obţinute ar trebui să convingă comunitatea de cercetare şi industria farma să aducă cât mai rapid molecula într-un tratament pentru om.
