Oamenii de ştiinţă au reproiectat sistemul imunitar al unor persoane cu cancer netratabil pentru ca sistemul imunitar să atace tumorile.
Oamenii de ştiinţă au folosit pentru prima dată tehnologia CRISPR pentru a înlocui gene şi a trata pacienţii cu cancer. Noua abordare împotriva cancerului a fost prezentată, joi, la cea de-a 37-a conferinţă anuală a Societăţii pentru Imunoterapie a Cancerului (SITC) 2022, care are loc la Boston, în Statele Unite, între 8 -12 noiembrie.
Într-o nouă abordare, oamenii de ştiinţă au folosit tehnologia CRISPR pentru a introduce gene care permit celulelor imune să-şi concentreze atacul asupra celulelor canceroase, lăsând celulele normale (sănătoase) nevătămate şi crescând, astfel, eficacitatea imunoterapiei.
Un studiu experimental, publicat în revista Nature, care a implicat doar 16 pacienţi, a fost numit un „salt înainte” şi o demonstraţie „puternică” a potenţialului unei astfel de tehnologii. Fiecare pacient a avut un tratament dezvoltat doar pentru el, care a vizat punctele slabe specifice din tumora lor.
Tehnologia CRISPR a fost folosită anterior la oameni pentru a elimina anumite gene şi a permite sistemului imunitar să fie mai activ împotriva cancerului.
În această nouă cercetare, oamenii de ştiinţă de la PACT Pharma raportează posibilitatea de a utiliza CRISPR nu numai pentru a elimina anumite gene, ci şi pentru a introduce altele noi în celulele imune, redirecţionând eficient celulele imune pentru a recunoaşte mutaţiile în celulele canceroase ale pacientului.
Atunci când sunt transferate înapoi pacienţilor, aceste celule imunitare concepute cu ajutorul tehnologiei CRISPR se deplasează în mod preferenţial către tumorile canceroase şi devin cele mai reprezentate celule imunitare din tumoră.
Cercetarea se concentrează pe o parte a sistemului imunitar, celulele T, care patrulează organismul şi inspectează alte celule pentru a identifica eventuale probleme. Ele folosesc proteine - numite receptori - pentru a adulmeca eficient semnele de infecţie sau celulele deviante care au devenit canceroase.
Cancerele pot fi dificil de detectat pentru celulele T. Un virus este net diferit de corpul uman, dar cancerele sunt mai subtile, deoarece sunt o versiune coruptă a propriilor noastre celule. Ideea terapiei este de a creşte nivelul acestor celule T care depistează cancerul, şi trebuie adaptată fiecărui pacient, deoarece fiecare tumoră este unică.
Modul în care funcţionează noua abordare:
- Oamenii de ştiinţă au cercetat sângele pacientului pentru celule T rare care aveau deja receptori care le-ar putea ajuta să identifice cancerul.
- Apoi au recoltat alte celule T care nu au putut identifica celulele canceroase şi le-au reproiectat.
- Receptorii lor originali, care pot găsi alte probleme sau infecţii, au fost înlocuiţi cu cei de la celulele T care caută cancer.
- În cele din urmă, aceste celule T modificate au fost apoi reintroduse în pacient pentru a căuta tumora.
Studiul a implicat persoane cu cancer de colon, de sân sau pulmonar care nu au răspuns la alte tratamente.
Studiul a fost conceput pentru a testa siguranţa şi fezabilitatea tehnologiei şi a arătat că celulele modificate îşi găsesc calea către tumoră. Boala a continuat să se agraveze la 11 pacienţi, dar s-a stabilizat la ceilalţi cinci.
Cu toate acestea, va fi nevoie de studii mai ample pentru a determina doza corectă şi cât de eficientă este cu adevărat această abordare. Experţii spun că este prea devreme pentru a evalua pe deplin eficacitatea terapiei, care este costisitoare şi consumatoare de timp.
Sistemul imunitar uman are receptori specifici pe celulele imune care pot recunoaşte în mod special celulele canceroase şi le pot diferenţia de celulele normale. Fiind diferite pentru fiecare pacient, găsirea unei modalităţi eficiente de a le izola şi de a le introduce înapoi în celulele imune, ca terapie celulară personalizată pentru a trata cancerul reprezintă un punct cheie în generarea unei abordări fezabile la scară largă.
În noua cercetare, oamenii de ştiinţă raportează o modalitate eficientă de a izola aceşti receptori imuni din sângele propriu al pacientului.
După izolare, utilizând editarea genelor CRISPR, receptorii imuni sunt utilizaţi pentru a redirecţiona celulele imune să recunoască celulele cancerului.
„Acesta este un salt înainte în dezvoltarea unui tratament personalizat pentru cancer, în care izolarea receptorilor imunitari, care recunosc în mod specific mutaţiile în cancerul fiecărui pacient, este folosită pentru a trata cancerul”, a spus dr. Antoni Ribas, de la universitatea din California, Los Angeles, UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center şi profesor de medicină la UCLA, care a testat abordarea dezvoltată de compania Pact Pharma.
„Generarea unui tratament celular personalizat pentru cancer nu ar fi fost posibilă fără capacitatea nou dezvoltată de a utiliza tehnica de editare CRISPR pentru a înlocui, într-o singură etapă, receptorii imunitari din preparatele celulare de grad clinic”, a subliniat medicul.
Dr. Manel Juan, şeful serviciului de imunologie de la spitalul clinic din Barcelona, a declarat că este „o muncă extraordinară” şi „fără îndoială una dintre cele mai avansate în domeniu”, adăugând că „deschide uşa pentru utilizarea acestei [abordări] personalizate în multe tipuri de cancer şi, potenţial, în multe alte boli”.
Cei 16 pacienţi trataţi aveau o varietate de cancere solide, inclusiv cancere de colon, sân şi plămâni. Cercetătorii au izolat celule imune din sângele acestora pe baza receptorilor lor de legare pentru captarea unor reactanţi care prezentau până la 350 de mutaţii în cancerul pacienţilor.
În total, au fost vizate peste 5000 de mutaţii în 34 de forme ale subtipurilor HLA (antigenele leucocitare umane) ale sistemului imunitar.
Genele receptorilor imunitari care au permis celulelor imune să recunoască în mod specific mutaţiile cancerului au fost apoi secvenţiate, însumând 175 de receptori imuni specifici de cancer, nou izolaţi. Ele au fost apoi introduse înapoi în celulele imune ale pacientului folosind o editare CRISPR într-un singur pas, care a inclus eliminarea receptorilor de pe celule imunitare existenţi şi activarea receptorilor imunitari noi care pot redirecţiona acele celule pentru a recunoaşte în mod specific mutaţiile cancerului.
foto: celule T (portocaliu) atacând o celulă canceroasă (albastru)
Până la trei astfel de preparate de celule imunitare modificate genetic au fost infuzate înapoi pacienţilor după administrarea chimioterapiei de condiţionare.
Un total de 37 de receptori imuni au fost perfuzaţi celor 16 pacienţi care au participat la această cercetare.
Pacienţii au avut efectele secundare aşteptate de la chimioterapie, iar doi pacienţi au avut potenţiale efecte secundare de la celulele modificate de gene, unul cu febră şi frisoane şi celălalt cu confuzie, ambii recuperându-se rapid.
Celulele imune modificate genetic au fost recuperate de preferinţă din biopsiile pacientului post-perfuzie, reprezentând frecvent principalele 20% dintre celulele imune din cancer.
„Acest studiu demonstrează fezabilitatea izolării şi clonării mai multor receptori ai celulelor imune care recunosc mutaţiile în celulele canceroase, eliminării simultane a receptorului imunitar endogen şi activării receptorului imunitar de redirecţionare utilizând editarea genomului de precizie, non-virală, într-un singur pas, fabricarea celulelor T create de CRISPR la grad clinic, siguranţa infuzării a până la trei produse de celule imune modificate genetic şi capacitatea celulelor imune editate de gene de a ajunge la tumorile pacienţilor”, a explicat dr. Ribas, reuşitele noului studiu.
Transformarea celulelor T într-o formă care poate vâna cancerul necesită o manipulare genetică considerabilă atât pentru a elimina instrucţiunile genetice pentru construirea vechilor receptori, cât şi pentru a le oferi instrucţiuni pentru receptorii noi.
Abordarea a fost posibilă datorită progreselor extraordinare ale tehnologiei de editare genetică CRISPR, care acţionează ca o pereche de foarfece moleculare, permiţând oamenilor de ştiinţă să manipuleze cu uşurinţă ADN-ul.
Cercetătorii care au dezvoltat tehnologia CRISPR au câştigat Premiul Nobel pentru Chimie în 2020.
