Candidat de medicament, eficient împotriva a peste 200 de bacterii rezistente la antibiotice în studiile preclinice

Candidat de medicament, eficient împotriva a peste 200 de bacterii rezistente la antibiotice în studiile preclinice
august 23 17:33 2022
Articol scris de:
Timp citire articol: 4 minut(e)

Cercetătorii au modificat un antibiotic existent și au creat o nouă moleculă candidat de antibiotic, care în studiile preclinice s-a dovedit eficace împotriva bacteriilor Gram-negative rezistente la medicamente.

O moleculă sintetizată de cercetători, fabimicină, s-a arătat promițătoare în combaterea a peste 200 de bacterii în mare parte inofensive, rezistente la medicamente, care sunt de obicei prezente în microbiomul intestinal uman.

În perspectiva descoperirii fabimicinei, cercetătorii au remarcat că nu a existat o nouă clasă de antibiotice aprobate de către autoritatea de reglementare din SUA (FDA) pentru tratamentul agenților patogeni gram-negativi în mai mult de o jumătate de secol.

Rezistența antimicrobiană (AMR) apare atunci când bacteriile suferă mutații în timp și nu mai răspund la antibiotice, ceea ce face ca infecțiile să fie mai dificil de tratat, crescând riscul de răspândire a unor boli severe și de deces. Oamenii de știință au descris infecțiile cauzate de bacteriile rezistente la antibiotice ca o amenințare la adresa sănătății moderne.

Organizația Mondială a Sănătății consideră rezistența microbiană una dintre primele 10 amenințări globale la adresa sănătății publice.

Bacteriile pot fi clasificate în Gram-pozitive sau Gram-negative pe baza structurii membranelor lor celulare.

În 1884, un bacteriolog danez, pe nume Hans Christian Gram, a dezvoltat un test pentru a diferenția bacteriile pe baza trăsăturilor chimice și fizice ale pereților lor celulari. Gram a descoperit că unele bacterii aveau un perete celular subțire, compus din peptidoglicani, pe lângă membrana exterioară densă și sistemele (pompele) de eflux.

Datorită diferențelor structurale celulare, bacteriile gram-negative, cum ar fi pneumonia bacteriană, infecțiile tractului urinar (UTI) și infecții ale sângelui, sunt mai greu de tratat în comparație cu cele cauzate de bacteriile gram-pozitive. Membrana externă a bacteriilorr gram-negative le protejează de anumiți agenți, inclusiv de antibiotice.

În 2017, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a identificat o listă de agenți patogeni prioritari rezistenți la antibiotice care prezintă o „mare amenințare la adresa sănătății umane”. Majoritatea agenților patogeni enumerați de OMS sunt bacterii gram-negative. Agenția a subliniat urgența necesității dezvoltării de noi antibiotice.

Bacteriile gram-negative includ patru, din cei șase, cei mai letali agenți patogeni rezistenți la medicamente.

O echipă de cercetători de la universitatea din Illinois a decis să vizeze o enzimă cheie, FabI, în biosinteza acizilor grași ai bacteriilor.

Înainte de acest studiu, utilizarea enzimei FabI ca țintă antibiotică a fost valorificată doar în infecții gram-pozitive.

Rezultatele acestui studiu au fost publicate în ACS Central Science.

Cercetătorii au înțeles că trăsăturile fizico-chimice ale moleculelor mici influențează capacitatea lor de a pătrunde și de a se acumula în interiorul bacteriilor gram-negative.

Echipa a început cu Debio-1452, un inhibitor FabI foarte puternic împotriva stafilococului auriu gram-pozitiv. Cercetătorii au modificat structura moleculei Debio-1452 cu scopul de a crea o nouă moleculă care să păstreze potența de inhibare FabI a Debio-1452, dar să aibă și activitate împotriva bacteriilor gram-negative.

Dintr-o suită de molecule candidat de medicamente nou-sintetizate pe baza Debio-1452, o moleculă, pe care cercetătorii au numit-o fabimicină, a arătat o potență superioară în testele preliminare.

După ce au identificat fabimicina ca fiind cel mai promițător candidat antibiotic gram-negativ, cercetătorii au evaluat activitatea sa antibacteriană împotriva unui grup de bacterii izolate clinic gram-negative rezistente la antibiotice.

Ei au descoperit că fabimicina are o activitate impresionantă împotriva a peste 200 de bacterii de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae și Acinetobacter baumannii.

Fabimicina a prezentat o gamă restrânsă de concentrație minimă de antibiotic (MIC), în comparație cu alte izolate clinice testate. MIC reprezintă concentrația cea mai mică a unui antibiotic necesară pentru a inhiba creșterea bacteriilor.

Rezultatul i-a încurajat pe autori „pentru că sugerează că rezistența intrinsecă la fabimicină nu este predominantă în populațiile bacteriene existente”.

În plus, fabimicina a demonstrat o specificitate ridicată în special pentru bacteriile patogene față de cele comensale inofensive (microflora naturală normală).

Cercetătorii atribuie acest lucru faptului că bacteriile comensale nu se bazează pe enzima FabI și ar putea fi insensibile la inhibarea enzimei FabI prin fabimicină.

Descoperirea sugerează că fabimicina ar putea fi mai puțin dăunătoare pentru microflora intestinală decât antibioticele tipice cu spectru larg.

Cercetătorii au evaluat eficacitatea fabimicinei la șoarecii infectați cu o tulpină provocatoare, rezistentă la medicamente, de Escherichia coli, o bacterie care provoacă marea majoritate a infecțiilor tractului urinar.

Prin administrarea fabimicinei intravenos de trei ori pe zi, cercetătorii au reușit să scadă cantitatea de bacterii rezistente la medicamente din splină, vezică urinară, ficat și țesuturile renale ale șoarecilor la niveluri mai mici, de dinainte de infecție.

Potența ridicată a fabimicinei împotriva bacteriilor gram-negative, frecvența scăzută a rezistenței bacteriene și eficacitatea în modelele de infecție cu șoarece sunt de bun augur pentru eficacitatea sa la om, spun cercetătorii.

Strategia sintetică de succes prezentată în acest studiu oferă dovezi că antibioticele existente, eficiente împotriva bacteriilor gram-pozitive, ar putea fi modificate pentru a penetra și ucide bacteriile gram-negative.

scrie un comentariu

0 Comentarii

Adaugă un comentariu