Celulele canceroase produc o formă unică de colagen, care le protejează de răspunsul imun

iulie 28 11:12 2022

Articol scris de:

Beatrice Popa

Timp citire articol: 5 minut(e)

Celulele canceroase produc cantități mici de colagen asamblând o matrice extracelulară unică ce protejează microbiomul tumoral împotriva răspunsului imun. Această structură anormală de colagen este fundamental diferită de colagenul normal produs de corpul uman, și ar putea fi o țintă foarte specifică pentru strategiile terapeutice.

Colagenul de tip I, cea mai abundentă proteină din organism, este produs de celulele fibroblaste și se găsește mai ales în oase, tendoane și piele. Despre colagenul din tumori s-a crezut până acum că promovează dezvoltarea cancerului, dar noile cercetări arată că este posibil să aibă un rol protector în suprimarea progresiei cancerului pancreatic.

„Celulele canceroase produc un colagen atipic pentru a-și crea propria matrice extracelulară protectoare care le ajută să prolifereze și le îmbunătățește capacitatea de a supraviețui și de a respinge celulele T imune. Totodată, schimbă microbiomul într-un mod care le ajută să prospere. Descoperirea și înțelegerea acestei adaptări unice ne poate ajuta să vizăm tratamente mai specifice pentru a combate aceste efecte”, a declarat dr. Raghu Kalluri, președintele departamentului de biologie a cancerului de la centrul de cancer M. D. Anderson din Texas, autorul principal al studiului.

În forma sa normală, colagenul este un heterotrimer format din două lanțuri α1 și un lanț α2, care se asamblează pentru a forma o structură triplu-helix, ca parte a matricei extracelulare. Cu toate acestea, atunci când au studiat liniile celulare umane de cancer pancreatic, cercetătorii au descoperit că celulele canceroase aveau exprimată doar gena α1 (COL1a1), în timp ce fibroblastele exprimau ambele gene.

Cercetările ulterioare au arătat că celulele canceroase au redus la tăcere gena α2 (COL1a2) prin hipermetilare epigenetică, rezultând un „homotrimer” de colagen specific cancerului, format din trei lanțuri α1.

Pierderea colagenului produs de celulele maligne reduce progresia cancerului și ar putea stimula un răspuns imun antitumoral

Pentru a investiga efectele din lumea reală ale acestei observații, cercetătorii au creat modele de șoarece de cancer pancreatic cu gena COL1a1 ștearsă numai în celulele canceroase. Pierderea acestui homotrimer specific cancerului a redus proliferarea celulelor canceroase și a reprogramat microbiomul tumoral. Acest lucru a dus la scăderea imunosuprepresiei, care a fost asociată cu creșterea infiltrării celulelor T și eliminarea celulelor canceroase.

În plus, acești șoareci modificați genetic au răspuns mai favorabil la imunoterapiei anti-PD1, ceea ce a sugerat că vizarea acestui colagen specific cancerului ar putea ajuta la stimularea răspunsului imun antitumoral.

„Această descoperire ilustrează importanța modelelor de șoarece, deoarece abia atunci când am observat o diferență în supraviețuirea lor, am descoperit că această variantă anormală de colagen există și a fost produsă în mod specific de celulele canceroase. Deoarece este generat în cantități atât de mici în raport cu colagenul normal, homotrimerul ar fi rămas altfel nedetectat”, a declarat  medicul.

Colagenul produs de cancer modifică microbiomul tumoral și profilul imunitar

Având în vedere relația dintre microbiomul intestinal, cel tumoral și răspunsurile imune, cercetătorii au explorat microbiomul în modelele de șoarece. Ei au descoperit că pierderea colagenului produs de cancer a dus la modificări ale compoziției bacteriene din tumoră. A existat o scădere corespunzătoare a celulelor supresoare derivate din celulele mieloide (MDSC) și o creștere a celulelor T imune, ceea ce a contribuit la rezultate favorabile supraviețuirii.

Aceste efecte au fost complet stopate prin perturbarea microbiomului cu antibiotice, ceea cea sugerat că producția de colagen a celulelor maligne promovează progresia cancerului prin îmbunătățirea unui microbiom care promovează tumora. Aceasta este o dovadă timpurie că matricea extracelulară influențează direct microbiomul tumoral, ceea ce i-ar putea ajuta pe cercetători să înțeleagă modul în care celulele canceroase au dezvoltat aceste adaptări împotriva unui răspuns imun.

Extinderea cercetărilor a clarificat o parte dintre mecanismele din spatele acestor constatări, demonstrând că pierderea colagenului produs de cancer a crescut nivelurile de CXCL16, care atrage celulele T, și a redus expresia CXCL5, care atrage MDSC. Pierderea homotrimerului de colagen a crescut cantitatea de colagen fibroblast normal din stroma, care, așa cum au demonstrate anterior cercetătorii, inhibă progresia tumorii.

Aceste rezultate oferă dovezi suplimentare că homotrimerii produși de cancer afectează căile de semnalizare care pot modifica profilul imunitar al tumorii.

Colagenul produs de cancer, împreună cu receptorii săi, reprezintă ținte terapeutice noi, spun autorii.

Studiul a mai constatat că acest colagen anormal stimulează căile de semnalizare asociate cu proliferarea celulelor canceroase prin legarea la o proteină de suprafață, numită integrină α3. Într-adevăr, suprimarea integrinei α3 in vivo a crescut infiltrarea celulelor T și supraviețuirea prelungită, evidențiind această interacțiune ca o țintă foarte specifică pentru potențialele strategii terapeutice.

„Nicio altă celulă din organismul uman normal nu produce acest colagen unic, ceea ce oferă un potențial extraordinar pentru dezvoltarea unor terapii extrem de specifice care pot îmbunătăți răspunsurile pacienților la tratament. Pe mai multe planuri, aceasta este o descoperire fundamentală”, a mai precizat cercetătorul.

În timp ce studiul actual a analizat în mod specific cancerul pancreatic, autorii au remarcat că homotrimerii de colagen existăi și în alte tipuri de cancer, inclusiv cancerele pulmonare și de colon, ceea ce ar putea avea implicații ample în tratamentul cancerului pe viitor.

Studiul a fost publicat săptămâna trecută, în Cancer Cell,