Cercetătorii au identificat o nouă moleculă de semnalizare importantă implicată în sănătatea vasculară

Cercetătorii au identificat o nouă moleculă de semnalizare importantă implicată în sănătatea vasculară
septembrie 21 14:21 2023
Articol scris de:
Timp citire articol: 5 minut(e)

În cei 25 de ani de când a fost acordat Premiul Nobel pentru descoperirea rolului pe care îl joacă oxidul nitric în sistemul cardiovascular, cercetătorii s-au întrecut în a afla mai multe despre modul în care această moleculă misterioasă de semnalizare acționează pentru a repara vasele de sânge afectate de un infarct miocardic, AVC sau alt eveniment cardiovascular.

Cercetătorii de la facultatea de medicină a universității din Maryland (UMSOM) și colaboratori de la universitatea Wake Forest (WFU) au descoperit că hem-ul, un precursor al hemoglobinei care conține fier, abundent în circulație și în celulele umane, se leagă de oxidul nitric (ON) și îl transportă în jurul sistemului vascular.

Acest lucru permite oxidului nitric să reglementeze fluxul sanguin, tensiunea arterială, formarea cheagurilor de sânge și, probabil, alte procese de semnalizare implicate în vindecarea vaselor de sânge deteriorate.

În timp ce rolurile de semnalizare ale oxidului nitric au fost studiate pe larg în ultimele trei decenii, cercetătorii nu au înțeles încă modul în care această moleculă cu durată scurtă de viață călătorește din sânge până la țintele de semnalizare din peretele vaselor de sânge.

Pentru a remedia această lacună, echipa condusă de cercetătorii de la UMSOM și WFU a caracterizat formarea unui intermediar stabil al oxidului nitric numit ON-ferohem.

Echipa a demonstrat în cadrul unor studii pe animale că, după injectare, ON-ferohemul este transportat în sânge, adesea legat de albumină, și călătorește până la vasele de sânge și le determină să se dilate, scăzând tensiunea arterială.

„Știm că oxidul nitric – cu timpul său de înjumătățire extrem de scurt, de mai puțin de o secundă în sânge – trebuie să aibă o modalitate de a se deplasa prin fluxul sanguin și în vasele de sânge printr-un mecanism stabil”, a declarat autorul principal al studiului, Anthony DeMartino, profesor asistent de medicină la UMSOM.

„Am elaborat chimia și cinetica modului în care ON-ferohemul este generat fiziologic în eprubetă și apoi am demonstrat cum funcționează într-un model animal, ceea ce oferă dovezi puternice ale ipotezei noastre”, a precizat el.

Pentru a-și efectua studiile, echipa de cercetare a decis să investigheze hem-ul, cunoscut mai ales pentru rolul său în livrarea de oxigen (prin intermediul hemoglobinei) în sânge, dar și o țintă comună de semnalizare pentru ON.

Ei au amestecat hem feric (o formă oxidată a compusului care poate provoca daune celulare) cu ON și cu glutationul antioxidant (care se găsește la niveluri ridicate în majoritatea celulelor) pentru a vedea cum ar reacționa într-un cadru de laborator.

Aceștia au descoperit că, în prezența glutationului, ON reacționează rapid legându-se cu ușurință de hem și formând un compus stabil, redus de hem, numit ON-ferohem.

Echipa a decis apoi să testeze efectele acestui compus asupra a două proprietăți caracteristice ale ON: ca vasodilatator și ca regulator al agregării plachetare a sângelui (care determină formarea cheagurilor de sânge).

Atunci când șoarecii au fost perfuzați cu ON-ferrohem, compusul a avut efecte de vasodilatație, crescând fluxul sanguin în artere și scăzând tensiunea arterială.

Mai mult, ON-ferohem a inhibat agregarea plachetară în probele de trombocite din sângele uman.

„Laboratorul meu a lucrat mai bine de două decenii încercând să înțeleagă cum poate ON să se difuzeze în sânge și în celule fără a fi distrus prin reacții cu alți radicali și cu proteine legate de hem, precum hemoglobina și mioglobina”, a declarat dr. Mark T. Gladwin, decan al UMSOM și vicepreședinte pentru afaceri medicale, la Universitatea Baltimore, din Maryland.

El a explicat că stabilizarea ON prin formarea de ON-ferohem îi permite să se difuzeze pe distanțe mari, „aproape ca o farfurie zburătoare chimică, pentru a se lega direct și a activa enzimele țintă care controlează fluxul sanguin”.

Dr. Gladwin spune că ON-ferohem-ul se poate lega și de albumină, care este cea mai abundentă proteină din sângele uman.

„Am emis ipoteza că ON-ferohem-albumina poate fi dezvoltată ca medicament pentru a viza diferite stări de boală în care oxidul nitric este afectat, cum ar fi hipertensiunea pulmonară, diabetul și obezitatea”, a precizat medicul.

Dr. Gladwin și colaboratorul său de lungă durată, coautorul principal Dany Kim-Shapiro, profesor și președinte al departamentului de fizică de la WFU, au lucrat împreună timp de peste două decenii pentru a înțelege modul în care oxidul nitric este transportat în celulele roșii din sânge și reglează fluxul sanguin.

„Unul dintre cele mai surprinzătoare lucruri care au reieșit din studiul nostru a fost rolul glutationului; atât în chimia nouă de formare a ON-ferohem, cât și în efectele sale in vivo”, a declarat dr. Kim-Shapiro.

„Încă mai avem mult de lucru pentru a înțelege pe deplin acest lucru”, a specificat el.

Există multe aspecte complicate ale oxidului nitric pe care cercetătorii trebuie încă să le deslușească.

Ei știu că are caracteristici de tipul ‘Jekyll și Hyde’, având efecte benefice în vasculatură, în îmbunătățirea fluxului sanguin către artere și țesuturi, precum și în apărarea imunitară, unde oxidul nitric este folosit de macrofage pentru a ucide bacteriile invadatoare.

În același timp, ON este otrăvitor în doze mari și poate fi utilizat de celulele canceroase pentru a crește fluxul sanguin, determinând creșterea rapidă a tumorilor sau ajutând celulele canceroase să se răspândească.

Descoperirea ON-feroem-ului ca „intermediar” biologic reprezintă un pas important pentru înțelegerea mecanismelor de semnalizare nuanțate ale ON atât în condiții de sănătate, cât și în nenumărate stări de boală.

Echipa de cercetători și-a propus în continuare să exploreze mecanismul prin care ON-ferohemul este importat în celulele vasculare necesare pentru a declanșa semnalizarea observată.

De asemenea, aceștia doresc să investigheze în continuare utilizarea ON-feroemului ca potențial terapeutic.

Există o nevoie urgentă de noi terapii pentru tratarea leziunilor vaselor de sânge numite leziuni de ischemie-reperfuzie.

Aceste leziuni – declanșate de pierderea oxigenului în artere după un AVC, de exemplu, sau un stop cardiac, duc adesea la deteriorarea permanentă a țesuturilor.

Existența unui medicament sigur, care să restabilească rapid fluxul sanguin către țesuturile afectate ar putea contribui la atenuarea efectelor devastatoare ale acestor evenimente cardiovasculare.

Noua cercetare a fost publicată pe 14 septembrie, în revista Nature Chemical Biology.

scrie un comentariu

0 Comentarii

Adaugă un comentariu