Peste 50 de mutații asociate cu scleroza laterală amiotrofică ar putea ajuta la diagnosticarea bolii
Cunoscută şi ca boala neuronului motor, scleroza laterală amiotrofică (SLA) este o afecţiune neurodegenerativă fatală, caracterizată prin scăderea progresivă a forţei musculare de la nivelul feţei, toracelui, abdomenului şi membrelor.
Scleroza laterală amiotrofică este o formă de boală incurabilă a neuronilor motori, care se caracterizează prin degenerarea progresivă a celulelor nervoase din măduva spinării și creier, provocând pierderea controlului muscular. SLA mai este cunoscută și ca boala Lou Gehrig, după un celebru jucător american de baseball, care a murit din cauza acestei afecțiuni.
Când neuronii motori sunt deteriorați, ei nu mai trimit mesaje către mușchi, astfel încât aceștia nu pot funcționa (atrofie musculară). Pe măsură ce boala avansează, persoanele afectate nu mai pot merge sau vorbi, și prezintă dificultăți de respirație și paralizie.
Scleroza laterală amiotrofică afectează cel mai frecvent persoanele cu vârste cuprinse între 40 și 70 de ani, deși poate apărea și la o vârstă mai tânără. În prezent, nu există nici un tratament pentru a vindeca această boală.
Aproximativ 5-10% dintre persoanele afectate moștenesc boala.
Folosind tehnici de secvențiere, cercetătorii au asociat 51 de mutații din ADN-ul mitocondrial cu SLA. Treisprezece dintre mutații au crescut riscul de SLA în timp ce 38 au fost protectoare. Studiul sugerează că aceste mutații pot fi importante pentru viitoarele teste și cercetări privind scleroza laterală amiotrofică.
Merită reamintit faptul că mitocondriile, organitele care produc energie pentru celule, au propriul ADN (ADNmt), care este moștenit exclusiv de la mamă. Mutațiile în ADNmt pot provoca mai multe boli, dintre care aproape toate afectează procesele neuromusculare.
Cercetătorii au analizat 1.965 de genomuri ale pacienților cu SLA și 2.547 de controale fără boală. Genomurile pacienților cu SLA au fost furnizate de Consorțiul SLA, de la Centrul de genomică din New York, o rețea de clinicieni, oameni de știință, geneticieni și specialiști în biologie computațională din 45 de instituții din mai multe țări care aplică secvențierea întregului genom și genomica funcțională la studiul SLA.
„De remarcat faptul că studiul nostru este primul care a asociat mutațiile genomului mitocondrial cu SLA”, a declarat Marcelo Briones, primul autor al articolului (FAPESP). El este profesor la facultatea de medicină a Universității Federale din São Paulo (EPM-UNIFESP) din Brazilia și specialist în genomică și biologie moleculară.
Cercetătorii au efectuat o analiză bazată pe o abordare cantitativă, întrucât este dificil de obținut un eșantion mare pentru SLA.
„Datele noastre proveneau de la pacienți din Statele Unite care aveau în principal strămoși caucazieni. Incidența SLA este cea mai mare în rândul albilor, conform literaturii științifice. În rândul persoanelor cu strămoși africani, în ciuda incidenței scăzute, boala ia de obicei forma cea mai severă, care este SLA bulbar”, a explicat cercet[torul brazilian.
James Broach, cercetător la Colegiul de medicină Penn State College din Statele Unite, și el unul dintre autorii studiului, a subliniat importanța acestor descoperiri.
„Nu spunem că aceste mutații cauzează boala, ci doar că sunt asociate și ar trebui să facă parte din panoul de diagnosticare. În viitor, acestea ar putea fi utile pentru studiile de terapie genică. Am fost riguroși cu datele și am folosit valori ridicate ale semnificației statistice”, a precizat acesta.
O abordare multidisciplinară
Grupul a analizat ADNmt, care este unic deoarece este moștenit exclusiv de la mamă, în timp ce ADN-ul nuclear este moștenit de la ambii părinți.
Factorii genetici ereditari sunt principala cauză, un procent de 10% dintre cazuri datorându-se unui defect genetic. În practică, neuronii pacientului se degradează sau mor, încetând să mai trimită mesaje către mușchi.
În Brazilia, există puține studii epidemiologice privind SLA. Prevalența bolii este estimată la 0,9-1,5 cazuri la 100.000 de locuitori pe an. Simptomele apar de obicei după vârsta de 55 de ani.
Cercetătorii au utilizat o abordare cunoscută sub numele de studiu de asociere la nivelul întregului genom (GWAS) pentru a identifica mici variații genetice numite variante cu o singură nucleotidă (SNV). Ei au comparat frecvența SNV și au concluzionat că o SNV specifică ar putea fi asociată cu SLA dacă a fost semnificativ mai frecventă la pacienți decât la controale.
Rezultatele arată că, 13 SNV au fost asociate cu un risc crescut de SLA. Acestea au fost localizate în zece gene-HV1, HV2, HV3, RNR1, ND1, CO1, CO3, ND5, ND6 și CYB. Cele 38 de mutații protectoare au fost localizate în genele HV1, HV2, HV3, RNR1, RNA2, ND1, ND2, CO2, ATP8, ATP6, CO3, ND3, ND4, ND5, ND6 și CYB.
Aceste SNV asociate cu riscul crescut de SLA au avut rapoarte de probabilitate mai mari de 1. În cazul SNV protectoare, acestea au avut rapoarte de probabilitate mai mici de 1. Raportul de probabilitate este un parametru statistic utilizat în epidemiologie pentru a estima șansele (probabilitatea) unui eveniment pentru un grup expus.
P-value (valoarea probabilității) este probabilitatea de a obține rezultatele eșantionării datorită șansei. Cu cât valoarea p este mai mică, cu atât sunt mai puternice dovezile că rezultatele sunt semnificative și nu se datorează întâmplării. În biologie, o valoare p mai mică de 0,05 este considerată semnificativă.
Moștenirea mendeliană, care se referă la anumite modele de transmitere a trăsăturilor de la părinți la descendenți, nu este întotdeauna observată în SLA, unde moștenirea extranucleară sau citoplasmatică, în special prin mutații în ADNmt, este frecventă. Acesta este un alt motiv pentru relevanța studiului.
„Întrucât am căutat asociații, am folosit GWAS pentru a stabili un panou de candidați ca punct de plecare pentru cercetătorii interesați de identificarea țintelor pentru terapie. Se realizează apoi un studiu al relațiilor cauzale”, a precizat Fernando Antoneli, profesor de matematică aplicată la UNIFESP și coautor al articolului.
Cercetătorii intenționează acum să analizeze datele disponibile folosind inteligența artificială (AI). Ei intenționează, de asemenea, să secvențieze probe dintr-o cohortă de pacienți brazilieni și să compenseze rezultatele cu cele 51 de mutații detectate în cadrul studiului.
Studiul a fost publicat în revista Muscle & Nerve.
Niciun comentariu!
Poți adăuga unul pentru a porni o conversație.