Se ştie încă din anii 1980 că unele proteine se comportă ca nişte agenţi patogeni dacă nu sunt pliate corespunzător. Aceste probleme moleculare care se auto-replică, numite prioni, pot provoca deteriorarea ţesutului cerebral, aşa cum se observă în cazul bolii vacii nebune şi a omologului său uman, boala Creutzfeldt-Jakob.
Cauzele bolilor neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer, boala Parkinson, demenţa frontotemporală şi bolile prionice, pot fi multe şi variate.
Dar există un numitor comun, spun cercetătorii, şi anume proteinele cu defecte de pliere care duc la apariţia depozitelor (agregatelor) de proteine în creier.
Studii recente au sugerat că ceva similar s-ar putea întâmpla în cazul demenţei.
Ghemurile lipicioase de proteine beta amiloid găsite în creierul persoanelor cu boala Alzheimer s-ar putea comporta ca nişte prioni şi s-ar putea chiar răspândi la alte persoane în circumstanţe foarte rare care implică proceduri medicale.
Bolile prionice nu se transmit prin contact direct între oameni. Dar prionii pot trece de la vaci la oameni prin consumul de carne contaminată, iar kuru - o boală prionică neurodegenerativă întâlnită în Papua Noua Guinee - s-a răspândit odată prin practica ceremonială de a mânca creierul rudelor decedate.
În mod similar, dacă boala Alzheimer poate fi transmisă prin intermediul unei proteine cu defecte de pliere, cercetătorii spun că nu este posibil să te molipseşti doar prin faptul că petreci timp cu cineva care suferă de această boală.
Dar un număr mic de cazuri în istorie şi câteva studii pe animale au generat îngrijorarea că pacienţii neştiutori ar putea fi infectaţi cu proteine periculoase ale bolii Alzheimer în timpul intervenţiilor neurochirurgicale, dacă aceleaşi instrumente sunt folosite pe mai mulţi pacienţi.
De asemenea, pacienţii ar putea fi expuşi în cazul în care primesc un transplant de ţesut de la o persoană cu amiloid beta prost pliat. În ambele cazuri, efectul nu ar putea fi observat decât după zeci de ani, deoarece proteina are nevoie de mult timp pentru a se propaga.
Primele voci care susţineau această idee au fost auzite în 2006, când cercetătorii au implantat şoareci transgenici cu ţesut cerebral de la persoane care muriseră de demenţă.
Aceşti şoareci au dezvoltat plăcile clasice de beta-amiloid observate la persoanele cu boala Alzheimer, în timp ce grupul de control nu a făcut acest lucru.
În acest experiment, rata de dezvoltare a plăcii a fost proporţională cu cantitatea de beta-amiloid din ţesutul cerebral şi cu timpul de incubare. Acestea sunt „modele pe care te-ai aştepta să le vezi dacă eşantioanele de ţesut ar fi cauzat plăcile", au scris cercetătorii.
Amiloidul beta sintetic injectat în creierul şoarecilor a avut un efect similar, deşi mai puţin puternic.
Cu toate acestea, abia în 2015 a început să apară pe prima pagină a ziarelor conceptul de demenţă „contagioasă".
Într-un mic studiu publicat în revista Nature, cercetătorii au examinat ţesutul cerebral a opt adulţi tineri care au murit din cauza bolii Creutzfeldt-Jakob.
Cu aproximativ 30-40 de ani înainte, în copilărie, aceştia fuseseră injectaţi cu hormoni de creştere din glanda pituitară a unor cadavre umane pentru a le trata statura mică - şi fuseseră infectaţi, fără voinţă, cu proteina cu defecte de pliere care provoacă boala Creutzfeldt-Jakob.
Patru dintre aceşti adulţi aveau, de asemenea, o acumulare substanţială de beta amiloid în creier.
Acest tip de placă se observă de obicei doar la persoanele în vârstă cu boala Alzheimer moderată sau severă şi a fost o descoperire surprinzătoare pentru persoanele care muriseră atât de tinere.
Studiul a ridicat posibilitatea ca injecţiile cu cadavre să fi însămânţat oamenii cu proteine beta-amiloide, care s-au transformat în depozite mai mari de plăci mai târziu în viaţă.
Utilizarea injecţiilor cu hormoni de creştere derivaţi din cadavre a fost oprită în 1985, când cercetătorii au realizat că o mică proporţie de copii primiseră mostre contaminate şi că dezvoltaseră boala Creutzfeldt-Jakob.
Trei decenii mai târziu, cercetătorii au dat de urma unor mostre de arhivă ale injecţiilor originale şi au confirmat că acestea conţineau amiloid beta.
Ei au injectat aceste eşantioane vechi în creierul unor şoareci tineri şi au constatat că aceştia au dezvoltat plăci amiloide şi o afecţiune asociată cu sângerarea cerebrală numită angiopatie amiloidă cerebrală.
Un alt studiu, publicat în 2018, a constatat că opt persoane care au dezvoltat angiopatie amiloidă cerebrală sub vârsta de 60 de ani au suferit o intervenţie chirurgicală pe creier în copilărie sau în adolescenţă.
„Aceste constatări ridică posibilitatea ca patologia beta-amiloid să fie transmisibilă, aşa cum este boala prionică, prin proceduri neurochirurgicale", au concluzionat cercetătorii.
La începutul acestui an, în septembrie, un studiu de mare amploare efectuat pe o populaţie din Danemarca şi Suedia a constatat că persoanele care au primit transfuzii de sânge de la persoane care au dezvoltat ulterior hemoragii cerebrale au fost mai predispuse să dezvolte ele însele hemoragii cerebrale.
Studiul „poate sugera un agent transmisibil prin transfuzii", au raportat cercetătorii.
Această direcţie de cercetare ridică spectrul demenţei transmisibile care poate trece de la persoanele mai în vârstă la cele mai tinere dacă se folosesc aceleaşi instrumente chirurgicale.
Acest lucru este îngrijorător, deoarece tehnicile obişnuite de sterilizare, cum ar fi fierberea, scufundarea în formaldehidă sau uscarea, nu par să afecteze beta-amiloidul, proteina lipicioasă care se observă că blochează creierul persoanelor cu boala Alzheimer.
Acestea fiind spuse, neurochirurgia pentru copii se face de obicei în spitalele pentru copii, unde instrumentele folosite nu au fost probabil niciodată în apropierea unui pacient cu Alzheimer.
Cu cât înţelegem mai bine Alzheimer, cu atât mai bine o putem trata, dar scepticii spun că cercetările privind beta-amiloidul care păreau promiţătoare, nu au dat rezultate, iar dovezile nu sunt nici pe departe concludente încă.
Diferite abordări şi modele au arătat că proteinele cu defecte de pliere joacă un rol crucial în procesul bolii, explică prof. dr. Jörg Tatzelt, de la Universitatea Ruhr Bochum (RUB), din Germania, autorul studiului.
„Cu toate acestea, există o dezbatere continuă cu privire la natura speciilor de proteine dăunătoare şi la modul în care proteinele cu defect de pliere afectează selectiv anumiţi neuroni", spune cercetătorul german.
Studiile asupra genelor asociate cu patologiile au dezvăluit două mecanisme de bază prin care proteinele cu defecte de pliere pot duce la neurodegenerare.
În primul rând, plierea defectuoasă poate face ca proteina să dobândească o activitate toxică.
În al doilea rând, plierea greşită poate duce la pierderea funcţiei fiziologice a proteinei, ceea ce afectează procese fiziologice importante din celulă.
„Înainte se presupunea că fiecare boală neurodegenerativă era caracterizată de plierea defectuoasă a unei proteine specifice", explică Jörg Tatzelt.
Cu toate acestea, spune cercetătorul, s-a demonstrat de atunci că proteinele cu defecte de pliere care sunt produse mai frecvent într-o anumită boală pot, de asemenea, să inducă agregarea altor proteine, un mecanism denumit „cross-seeding" - însămânţare încucişată.
Însămânţarea încrucişată este un eveniment biologic în care structurile amiloide ale unui tip de proteină (amiloizi omologi) pot acţiona ca o sămânţă şi pot facilita agregarea unei alte proteine amiloide, formând amiloizi heterologi.
Proteinele prion şi TDP-43
Prionii sunt proteine anormale care pot fi transferate de la o specie la alta şi care atacă proteinele celulare prezente mai ales în creier.
Proteina de legare a ADN-ului TAR 43 (TDP-43) este o moleculă care ajută la traducerea informaţiei genetice în proteine specifice.
Aceasta ajută la menţinerea echilibrului proteic în celulele nervoase.
Aglomerarea TDP-43 în celulă este o trăsătură caracteristică în creierul pacienţilor care suferă de scleroză laterală amiotrofică sau de demenţă frontotemporală.
Plierea greşită a proteinei prionice declanşează boli prionice, cum ar fi boala Creutzfeldt-Jakob, care face parte din categoria afecţiunilor rare şi duce la demenţă. Simptomele bolii sunt asemănătoare celor din maladia Alzheimer, dar evoluţia este mult mai rapidă şi se soldează cu deces.
Toate rezultatele cercetărilor efectuate până în prezent indică faptul că proteina prionică cu defect de pliere dobândeşte o activitate toxică.
Cu toate acestea, mecanismele exacte prin care proteinele prion asociate bolii declanşează moartea celulelor nervoase sunt doar parţial înţelese.
TDP-43 îşi pierde funcţia fiziologică prin încrucişarea mediată de PrP
Utilizând abordări in vitro şi în culturi celulare, modele animale şi mostre de creier de la pacienţi cu boala Creutzfeldt-Jakob, cercetătorii au arătat că proteinele prionice cu defecte de pliere pot declanşa aglomerarea şi inactivarea TDP-43.
Proteinele prionice interacţionează cu TDP-43 in vitro şi în celule, inducând astfel formarea de agregate TDP în celulă.
Ca urmare, activitatea de splicing dependentă de TDP-43 în nucleul celulei este semnificativ redusă, ceea ce duce la alterarea expresiei proteinei.
„Proteina prion şi TDP-43 sunt parteneri de crimă în bolile neurodegenerative, ca să spunem aşa", spune Jörg Tatzelt.
O analiză a probelor de creier a arătat că, la unii pacienţi cu boala Creutzfeld-Jacob, s-au găsit agregate TDP-43 alături de depozitele de proteine prionice.
Acest nou studiu, publicat recent în revista Brain, demonstrează cum agregatele de proteine pot declanşa bolile neurodegenerative, dezvăluind un nou mecanism prin care proteinele prionice pot afecta căile fiziologice de semnalizare prin încrucişare şi produce boli.
