Oamenii de știință au descoperit o legătură între ADN-ul din mitocondrii și un risc crescut pentru ateroscleroză

august 24 09:04 2022

Articol scris de:

Beatrice Popa

Timp citire articol: 4 minut(e)

Cercetătorii americani au descoperit că mutațiile unor gene dereglează ADN-ului în mitocondrii ceea ce declanșează inflamația și poate agrava ateroscleroza.

Mitocondriile sunt cunoscute și sub numele de „uzinele electrice ale celulelor”, dar dovezi recente sugerează că ele joacă un rol în inflamație.

Oamenii de știință de la Institutul Salk și UC San Diego, din SUA, au examinat celulele sanguine și au descoperit o legătură surprinzătoare între mitocondrii, inflamație și două gene, DNMT3A și TET2, care ajută în mod normal la reglarea creșterii celulelor sanguine, dar, atunci când suferă mutații, sunt asociate cu un risc crescut de ateroscleroză.

„Am descoperit că genele DNMT3A și TET2, pe lângă sarcina lor normală de a modula etichetele epigenetice (chimice) de reglare a ADN-ului, activează direct expresia unei gene implicate în căile inflamatorii ale mitocondriilor, ceea ce sugerează o nouă țintă moleculară pentru tratamentul aterosclerozei”, a declarat Gerald Shadel, profesor la Salk și director al centrului de excelență din San Diego în biologia de bază a îmbătrânirii, unul dintre autorii studiului.

Echipa a demarat studiul atunci când a observat un răspuns inflamator specific în timp ce studiau rolul mutațiilor genelor DNMT3A și TET2 în hematopoieza clonală (procesul prin care celulele sanguine imature mutante dau naștere unei populații de celule sanguine mature cu mutații identice).

Ei au descoperit că o semnalizare inflamatorie anormală poate fi corelată cu deficitul de proteine DNMT3A și TET2 în celulele sanguine, care joacă un rol major în răspunsul inflamației, promovând progresia aterosclerozei.

„Problema a fost că nu am putut stabili modul în care (genele) DNMT3A și TET2 au fost implicate, deoarece proteinele pe care le codifică fac lucruri aparent opuse în reglarea ADN-ului. Activitatea lor antagonică ne-a făcut să credem că pot exista și alte mecanisme în joc”, a precizat Christopher Glass, profesor la facultatea de medicin a UC San Diego.

În interiorul mitocondriilor se află un subset unic de ADN care trebuie organizat și condensat corect pentru a susține o funcție celulară normală. Echipa a studiat anterior efectele stresului ADN-ului mitocondrial prin eliminarea genei TFAM, care asigură ambalarea corectă a ADN-ului în mitocondrii.

Ei au descoperit că atunci când nivelurile TFAM sunt reduse, ADN-ul mitocondrial este expulzat din mitocondrii în interiorul celulei. Acest fapt, declanșează aceeași alarmă moleculară care spune celulei că există un invadator bacterian sau viral, ceea ce duce la activarea unei căi moleculare defensive care promovează inflamația.

Oamenii de știință de la cele două laboratoare (Salk și UC San Diego) au lucrat împreună pentru a înțelege mai bine de ce mutațiile DNMT3A și TET2 au condus la răspunsuri inflamatorii similare cu cele observate în timpul stresului ADN-ului mitocondrial. Echipa a folosit instrumente de inginerie genetică și imagistică celulară pentru a examina și compara celule normale umane, celule cu mutații ale funcției în expresia DNMT3A sau TET2, și celule cu ateroscleroză.

Ei au descoperit că reducerea expresiei genelor DNMT3A sau TET2 în celulele sanguine normale a avut rezultate similare cu celulele sanguine care au pierdut mutații funcționale și celule sanguine de la pacienții cu ateroscleroză, respectiv un răspuns inflamator crescut. Echipa a mai observat că nivelul scăzut de expresie al genelor DNMT3A și TET2 în celulele sanguine conduce la reducerea expresiei genei TFAM, ceea ce duce la ambalarea anormală a ADN-ului în mitocondrii, și la inițierea inflamației cauzate de ADN-ul eliberat în mitocondrii.

„Am descoperit că mutațiile DNMT3A și TET2 împiedică abilitatea acestora de a lega și activa gena TFAM. Lipsa sau reducerea acestei activități de legare duce la eliberarea ADN-ului mitocondrial și la un răspuns hiperactiv al inflamației mitocondriale și credem că acest lucru poate agrava acumularea plăcii în ateroscleroză”, a declarat Isidoro Cobo, cercetător postdoctoral la UC San Diego.

„Este extraordinar să vedem că descoperirea noastră legată de epuizarea genei TFAM, care cauzează stres ADN-ului mitocondrial, și inflamație are o relevanță directă pentru o boală cum este ateroscleroza. De când am identificat această cale, a crescut interesul pentru cercetarea mitocondriilor implicate în inflamație și există acum mai multe rapoarte care leagă eliberarea ADN-ului în mitocondrii de alte contexte clinice”, a mai precizat profesorul Shadel, șeful  catedrei de știință biomedicală de la Salk.

Există deja tratamente care vizează căile de semnalizare ale inflamației în mai multe boli. Cercetătorii consideră că blocarea căilor care agravează ateroscleroza la pacienții cu mutații TET2A și DNMT3A ar putea constitui baza pentru noi tratamente.

Oamenii de știință vor continua să investigheze această cale și să cerceteze modul în care ADN-ul mitocondrial este implicat în alte boli și în îmbătrânire.

Noile cercetări au fost publicate în revista Immunity.