Mecanismul acțiunii genei Roquin asupra activității celulelor imune, descoperit de imunologi

O echipă de imunologi de la Universitatea Ludwig Maximilians din Munchen a descoperit cum mutațiile genei Roquin-1 declanșează autoimunitatea – deficitul unui sistem imunitar hiperactiv de a recunoaște propriile celule și țesuturi sănătoase din corp, care are ca rezultat atacul celulelor sănătoase  –  dar și modul în care acest fapt ar putea îmbunătăți lupta organismului împotriva celulelor canceroase.

În cazul bolilor autoimune, precum lupusul eritematos, inflamația severă apare în diferite zone ale organismului. Sistemul imunitar identifică în mod eronat anumite structuri normale ale organismului ca fiind străine și le atacă. Tulburările care duc la autoimunitate au diferiți declanșatori printre care și cîteva mutații în genele umane. Este și cazul genei care codifică pentru Roquin-1, așa-numita mutație sanroque care, așa cum au descoperit imunologii făcând cercetări pe șoareci, duce la apariția unui sindrom asemănător lupusului.

„Astfel de mutații ne învață cum se protejează corpul nostru împotriva reacțiilor autoagresive ale sistemului imunitar”, explică profesorul Vigo Heissmeyer, cercetător la Institutul de Imunologie din cadrul LMU și la Unitatea de Cercetare a Reglementării Moleculare Imune de la Helmholtz Zentrum. După investigații efectuate pe modele de șoareci, profesorul și echipa sa au reușit să arate cum modificările unui singur aminoacid – mutația sanroque din Roquin-1 – duce la o autoimunitate puternică.

„Credem că am găsit o structură care controlează autoimunitatea, pe care o putem ținti și care ar putea fi potrivită pentru îmbunătățirea răspunsului imun anti-tumoral”, spune Heissmeyer, subliniind rezultatele cheie ale experimentelor.

Profesorul și echipa de la Helmholtz Zentrum și LMU, elucidaseră anterior funcțiile moleculare ale Roquin-1. Ei au demonstrat că proteina are un rol cheie în răspunsul imun adaptiv, controlând activarea și diferențierea celulelor T prin reglarea expresiei genelor. S-a sugerat că proteina Regnase-1 funcționează în același mod:„Nu înțelesesem înainte de ce modificările unui aminoacid în mutația sanroque a Roquin-1 duce la o formă foarte asemănătoare de autoimunitate ca atunci când gena care codifică Regnase-1 lipsește”, spune prof. Heissmeyer.

Grupul de cercetare a reușit acum să demonstreze că Roquin-1 se leagă direct de proteina Regnase-1, pentru a controla eficient expresia anumitor gene. În mod surprinzător, aminoacizii implicați în procesul de legare s-au aflat în proximitatea spațială a aminoacidului care suferise modificări prin mutația sanroque. Asta le-a sugerat cercetătorilor că au descoperit o zonă extinsă unde au loc procese de legare. În gena care codifică Roquin-1 la șoareci, cercetătorii au folosit cu succes tehnologia CRISPR-Cas pentru a înlocui aminoacizii implicați în legarea de Regnase-1 cu alți aminoacizi specifici. În timpul procesului de biosinteză a proteinelor, au fost produse proteine Roquin-1 care au interacționat mult mai slab cu Regnase-1. În cazul rozătoarelor, noile mutații au dus la autoimunitate. „Datele noastre arată că interacțiunea fizică a Roquin-1 cu Regnase-1 are o importanță cheie atunci când vine vorba de controlul activității celulelor imune”, spune cercetătorul LMU.

Deși autoimunitatea dăunează organismului și poate declanșa apariția bolilor, cercetătorii cred că ar putea aduce beneficii pacienților cu cancer, ajutând la îmbunătățirea activității celulelor imune care luptă împotriva tumorilor. „Mecanismele din celulele T desfășurate de sistemul imunitar pentru a preveni declanșarea autoimunității, sunt, de fapt, folosite de tumoră pentru a anihila acțiunea celulelor T”, explică Heissmeyer. Specialiștii au observat că șoarecii cu mutații ale genei Roquin-1 au produs celule T care, după transferul la șoarecii cu tumori, au atacat celulele maligne mult mai viguros.

Asta face ca Roquin-1 să fie o țintă interesantă pentru oncologi. Proiectele viitoare de cercetare ar putea încerca să dezvolte un inhibitor care să reducă interacțiunile dintre Roquin-1 și Regnase-1 și care să activeze celulele imune. „Ne așteptăm ca acest lucru să crească puternic răspunsul celulelor T împotriva tumorilor pentru o anumită perioadă de timp”, a mai spus Heissmeyer.