ADN-ul poate fi deteriorat de toxine, radiaţii sau chiar de diviziunea celulară normală, şi celulele umane trebuie să repare în permanenţă rupturile de ADN pentru a supravieţui. În cazul celulelor care nu pot repara ADN-ul în mod eficient, pot apărea modificări (mutaţii) care să ducă la apariţia cancerului.
Cele mai multe celule se bazează pe un sistem numit recombinare omologă (HR), care utilizează proteine numite BRCA1 şi BRCA2 pentru repararea ADN-ului. Cu toate acestea, cei care se nasc cu o genă BRCA care funcţionează greşit dezvoltă adesea cancere de sân şi ovarian, iar recent s-a descoperit că mutaţiile BRCA şi problemele de HR aferente apar şi în cazul cancerului pancreatic şi de prostată.
Din acest motiv, identificarea pacienţilor cu cancere „HR-deficitare" a devenit o prioritate în domeniu, în parte pentru că astfel de celule canceroase sunt vulnerabile la terapiile ţintite care le rup ADN-ul.
Pentru a identifica pacienţii cu deficit de HR, testele standard de laborator caută urme de „cicatrici" în ADN-ul celulelor canceroase, care apar atunci când procesele de reparare neglijentă prin mecanismele de rezervă, sunt folosite în locul HR pentru a crea modele specifice de mutaţii.
Deşi diagnosticarea precisă a cicatricilor permite un tratament mai bine adaptat, cercetătorii au fost nedumeriţi de subtilitatea cicatricilor găsite în cancerele cu deficit de HR.
Astfel de cicatrici creează greşeli foarte mici în codul (secvenţa) ADN, care sunt invizibile la microscop. Cu toate acestea, celulele cu deficit de HR prezintă rearanjamente structurale dramatice în structuri de ADN mult mai mari, numite cromozomi, care sunt vizibile la microscop.
Pentru a aborda acest paradox, dr. Marcin Imieliński, de la de la Centrul de cancer Perlmutter, de la NYU Langone Health, şi dr. Simon Powell, MD, de la Centrul de cancer Memorial Sloan Kettering (MSKCC), au aplicat tehnicile de „genom graph" - un instrument pentru afişarea seturilor de date la nivel de genom - dezvoltate în laboratorul doctorului Imieliński, pentru a detecta modificări structurale masive ale ADN-ului care rearanjează, copiază şi şterg secţiuni uriaşe de cromozomi.
Publicat online, pe 16 august, în revista Nature, studiul a analizat şi molecule de ADN de o sută de ori mai lungi decât cele măsurate în mod normal în analizele cancerului.
Aplicând aceste metode, echipa de cercetători a identificat „perechile reciproce", un nou tip de cicatrice observat în cazul deficienţei HR.
Analizând mii de genomuri de cancer, echipa de cercetare a arătat că, atunci când mecanismul HR eşuează, cicatricile perechilor reciproce creează modificări cromozomiale specifice, vizibile la microscop şi care explică mai bine biologia celulelor cu deficit de HR.
„Moleculele lungi ne spun că aceste cicatrici provin de la două mecanisme de reparare de rezervă, care pot menţine în viaţă celulele canceroase cu deficit de HR", explică dr. Imieliński, director al Cancer Genomics la centrul Perlmutter şi patolog la NYU Langone.
„Blocarea acestor mecanisme de reparare ar putea reprezenta noi modalităţi de tratare a acestor tipuri de cancer",a precizat el.
Autorii studiului notează că noile tehnici necesită utilizarea unei tehnologii, numite secvenţierea întregului genom, şi, ţinând cont de scăderea costurilor, această nouă abordare ar putea deveni practică pentru indentificarea pacienţilor cu deficit de HR care ar putea fi trataţi cu terapii ţintite.
Imagine: O reprezentare a structurii dublu elicoidale a ADN-ului. Cele patru unităţi de codificare (A, T, C, G) sunt codificate în culori roz, portocaliu, violet şi galben. Credit: NHGRI
