ADN-ul poate fi deteriorat de toxine, radiații sau chiar de diviziunea celulară normală, și celulele umane trebuie să repare în permanență rupturile de ADN pentru a supraviețui. În cazul celulelor care nu pot repara ADN-ul în mod eficient, pot apărea modificări (mutații) care să ducă la apariția cancerului.
Cele mai multe celule se bazează pe un sistem numit recombinare omologă (HR), care utilizează proteine numite BRCA1 și BRCA2 pentru repararea ADN-ului. Cu toate acestea, cei care se nasc cu o genă BRCA care funcționează greșit dezvoltă adesea cancere de sân și ovarian, iar recent s-a descoperit că mutațiile BRCA și problemele de HR aferente apar și în cazul cancerului pancreatic și de prostată.
Din acest motiv, identificarea pacienților cu cancere „HR-deficitare” a devenit o prioritate în domeniu, în parte pentru că astfel de celule canceroase sunt vulnerabile la terapiile țintite care le rup ADN-ul.
Pentru a identifica pacienții cu deficit de HR, testele standard de laborator caută urme de „cicatrici” în ADN-ul celulelor canceroase, care apar atunci când procesele de reparare neglijentă prin mecanismele de rezervă, sunt folosite în locul HR pentru a crea modele specifice de mutații.
Deși diagnosticarea precisă a cicatricilor permite un tratament mai bine adaptat, cercetătorii au fost nedumeriți de subtilitatea cicatricilor găsite în cancerele cu deficit de HR.
Astfel de cicatrici creează greșeli foarte mici în codul (secvența) ADN, care sunt invizibile la microscop. Cu toate acestea, celulele cu deficit de HR prezintă rearanjamente structurale dramatice în structuri de ADN mult mai mari, numite cromozomi, care sunt vizibile la microscop.
Pentru a aborda acest paradox, dr. Marcin Imieliński, de la de la Centrul de cancer Perlmutter, de la NYU Langone Health, și dr. Simon Powell, MD, de la Centrul de cancer Memorial Sloan Kettering (MSKCC), au aplicat tehnicile de „genom graph” – un instrument pentru afișarea seturilor de date la nivel de genom – dezvoltate în laboratorul doctorului Imieliński, pentru a detecta modificări structurale masive ale ADN-ului care rearanjează, copiază și șterg secțiuni uriașe de cromozomi.
Publicat online, pe 16 august, în revista Nature, studiul a analizat și molecule de ADN de o sută de ori mai lungi decât cele măsurate în mod normal în analizele cancerului.
Aplicând aceste metode, echipa de cercetători a identificat „perechile reciproce”, un nou tip de cicatrice observat în cazul deficienței HR.
Analizând mii de genomuri de cancer, echipa de cercetare a arătat că, atunci când mecanismul HR eșuează, cicatricile perechilor reciproce creează modificări cromozomiale specifice, vizibile la microscop și care explică mai bine biologia celulelor cu deficit de HR.
„Moleculele lungi ne spun că aceste cicatrici provin de la două mecanisme de reparare de rezervă, care pot menține în viață celulele canceroase cu deficit de HR”, explică dr. Imieliński, director al Cancer Genomics la centrul Perlmutter și patolog la NYU Langone.
„Blocarea acestor mecanisme de reparare ar putea reprezenta noi modalități de tratare a acestor tipuri de cancer”,a precizat el.
Autorii studiului notează că noile tehnici necesită utilizarea unei tehnologii, numite secvențierea întregului genom, și, ținând cont de scăderea costurilor, această nouă abordare ar putea deveni practică pentru indentificarea pacienților cu deficit de HR care ar putea fi tratați cu terapii țintite.
Imagine: O reprezentare a structurii dublu elicoidale a ADN-ului. Cele patru unități de codificare (A, T, C, G) sunt codificate în culori roz, portocaliu, violet și galben. Credit: NHGRI
Niciun comentariu!
Poți adăuga unul pentru a porni o conversație.