Nouă abordare pentru prevenirea leucemiei

noiembrie 29 09:48 2021

Articol scris de:

Beatrice Popa

Timp citire articol: 5 minut(e)

Pe măsură ce îmbătrânim, spun specialiștii, mulți dintre noi dobândesc mutații, care fac ca unele dintre celulele stem din sânge să se înmulțească mai repede decât altele și să formeze propriile populații distincte sau „clone”. Procesul este cunoscut sub numele de hematopoieză clonală. În unele cazuri, o singură clonă provenită dintr-o singură celulă stem, modificată genetic sau care a suferit o mutație, se poate extinde pentru a forma până la 30% dintre celulele sanguine ale unui individ.

Dacă o astfel de clonă impostoare dobândește mai multe mutații, poate provoca apariția mielodisplaziei, o boală rară de sânge care poate cauza, în final, leucemie. Cercetători de la laboratorul condus de dr. Leonard Zon, directorul programului de cercetare a celulelor stem de la Spitalul de Copii din Boston, au cercetat să vadă dacă aceste populații impostoare ar putea fi împiedicate să se formeze, oprind astfel apariția leucemiei, o boală potențial fatală. Reușita acestui demers, ar putea ajuta atât adulții care dezvoltă hematopoieză clonală pe măsură ce îmbătrânesc, cât și copiii cu o varietate de afecțiuni ale sângelui, cum ar fi sindromul Shwachman-Diamond, deficitul GATA2 sau boala trombocitară ereditară RUNX1, în care hematopoieza clonală se poate dezvolta în copilărie.

„Acești copii au o mutație ereditară germline (mutație germinală) care îi pune în pericol să dezvolte leucemie mai devreme în viață. Ei pot dezvolta hematopoieza clonală în adolescență și uneori chiar la o vârstă mai mică. Credem că aceste sindroame genetice avansează rapid procesul de hematopoieză clonală, ducând la o leucemie cu debut precoce”, explică prof. dr. Serine Avagyan, medic oncolog pediatru la Boston Children’s.

S-a presupus că anumite populații de celule stem devin dominante, și în cele din urmă canceroase, întrucât capătă un avantaj, respectiv, devin mai „potrivite“ printr-o mutație genetică. Cercetătorii au vrut să afle cum se întâmplă acest lucru.

„Dacă am putea înțelege cum clonele celulelor stem din sânge devin canceroase, am putea ținti în mod specific clona incriminată care cauzează problema”, spune dr. Zon.

Echipa sa a folosit pentru studiu pești-zebră, întrucât sunt ușor de înmulțit și embrionii lor sunt translucizi. Această calitate le permite oamenilor de știință să urmărească dezvoltarea celulelor sanguine în timp real și să observe efectele diferitelor mutații genetice.

Odată identificată gena vinovată, pot testa pe scară largă mai multe medicamente, adăugându-le pur și simplu în apa peștilor. Până în prezent, dr. Zon creditează peștii-zebră pentru identificarea a patru medicamente diferite care se află în studii clinice pentru melanom, anemia Diamond-Blackfan și carcinom adenoid chistic, precum și un medicament care sporește eficiența transplantului cu celule de sânge din cordonul ombilical.

După cum a anunțat la începutul lunii în revista Science, echipa lui Zon a folosit un model de pește-zebră numit Zebrabow în care cercetătorii au folosit diferitele culori celulare ale acestora ca pe un „cod de bare”, pentru a ușura identificarea lor. În peștii-zebră normali celulele stem din sânge sunt de mai multe culori, indicând diversitatea lor. Folosind CRISPR, echipa a introdus în embrionul peștilor diferite mutații găsite în hematopoieza clonală umană.

„Serine a reușit să creeze mutații mozaic, așa încât unele dintre celulele stem din sânge au avut mutația, iar altele nu. Am putut apoi să activăm celulele din corpul peștilor pentru a vedea ce mutații au determinat preluarea unei anumite linii de celule”, spune Zon.

Cercetătorii au descoperit că într-adevăr, anumite mutații, cum ar fi gena asxl1, au făcut ca o populație de celule stem din sânge – celule de o anumită culoare – să devină dominantă în peștii-zebră. Apoi, cercetătorii au examinat care dintre gene activează, ca rezultat, diferite tipuri de celule sanguine.

Celulele albe mature din sânge, cu mutații care provoacă hematopoieza clonală, au activat o serie de gene inflamatorii. De cealaltă parte au observat că, celulele stem mutante din sânge au activat genele antiinflamatorii și au început să producă molecule antiinflamatorii, protejându-se împotriva inflamației. Când echipa a eliminat una dintre aceste gene protectoare, nr4a1, clona mutantă și-a pierdut din capacitate și a devenit mai puțin dominantă.

„Au existat o mulțime de dovezi că măduva osoasă este într-adevăr inflamată la pacienții cu hematopoieză clonală. Dar acesta este unul dintre primele studii care demonstrează că există căi în celulele stem care pot să le facă rezistente la inflamație”, spune dr. Zon.

Cercetătorii cred că eliminarea acestui factor de rezistență ar putea duce la strategii pentru oprirea hematopoiezei clonale respectiv a leucemiei în stadiul incipient.

În acest scop, cercetătorii intenționează acum să caute un medicament cu moleculă mică care să țintească gena nr4a1 sau alți factori antiinflamatori înrudiți, ca prim pas pentru începerea unui studiu clinic ce își propune să reducă riscul de leucemie la persoanele cu hematopoieză clonală și care prezintă mutațiile cu risc ridicat. Dacă reușesc, medicamentul s-ar adăuga celor pe care laboratorul le-a descoperit deja pentru pacienții cu tulburări de sânge și cancer cu ajutorul peștilor-zebră.